[發(fā)明專利]一種克里唑替尼的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510725648.X
• 申請日: 2015-10-30
• 公開（公告）號: CN105294657A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王周玉;吳鵬程;蔣珍菊;錢珊;楊羚羚;翁光林;劉斯宇;譚平;王偉;徐志宏
• 申請（專利權(quán)）人: 西華大學(xué);吳鵬程
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

1.一種克里唑替尼的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)以式Ⅰ鹵代吡唑化合物為原料與格氏試劑進(jìn)行鹵素-鎂交換反應(yīng)，得到吡唑基格式試劑；

(2)將所得的吡唑基格氏試劑與式Ⅱ硼酸酯化合物反應(yīng)，得到式Ⅲ硼酸化合物；

(3)將式Ⅲ硼酸化合物與式Ⅳ鹵代化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到式Ⅴ化合物；

(4)式Ⅴ化合物經(jīng)脫去保護(hù)基團(tuán)得到式Ⅵ化合物克里唑替尼；

制備路線如下：

其中，G為保護(hù)基；X₀為F、Cl、Br或I；X₁為F、Cl、Br或；R₁、R₂、R₃為相同或不同的C_1-4烷基，或者R₁和R₂與其相連的氧原子共同構(gòu)成5元環(huán)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述保護(hù)基G為叔丁氧羰基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)的格氏試劑為異丙基氯化鎂。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)的式Ⅱ硼酸酯化合物為三甲氧基硼酸酯、甲氧基硼酸頻哪醇酯或異丙氧基硼酸頻哪醇酯。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)的反應(yīng)是在相轉(zhuǎn)移催化劑和鈀催化劑的催化下進(jìn)行的。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨或三辛基甲基氯化銨。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述的鈀催化劑為四(三苯基)膦鈀、三苯基二氯化鈀或三苯基膦醋酸鈀。

8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)的反應(yīng)是在pH＝9-14的堿性條件下進(jìn)行的。

9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項所述的制備方法，其特征在于：

所述步驟(1)的反應(yīng)溫度為-10℃～40℃；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或者乙醚；

所述步驟(2)的反應(yīng)溫度為-10℃～40℃；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或者乙醚；

所述步驟(3)的反應(yīng)溫度為25℃～110℃；反應(yīng)溶劑為水、二甲基亞砜、甲苯、二甲苯中的任一種或多種；

所述步驟(4)的反應(yīng)溫度為-5℃～25℃；反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的任一種或多種。