[發明專利]替米沙坦酯類衍生物及其制備方法與應用有效

申請號：	201510719556.0	申請日：	2015-10-29
公開（公告）號：	CN105384729B	公開（公告）日：	2019-02-19
發明（設計）人：	沈載寬;鄭林海;孫鐵民	申請（專利權）人：	天津青松華藥醫藥有限公司
主分類號：	C07D405/14	分類號：	C07D405/14;C07D413/14;C07D401/14;C07D235/18;A61K31/4184;A61K31/422;A61K31/454;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/00;A61P7/02
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摘要：
搜索關鍵詞：	替米沙坦酯類衍生物及其制備方法應用
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【說明書】：

本發明涉及替米沙坦酯類化合物及其制備方法與應用。所述替米沙坦酯類化合物應用于心腦血管系統疾病方面的治療。所述化合物在體內代謝為替米沙坦從而發揮藥理作用。這些化合物具有較好的緩釋效果。與替米沙坦相比，其毒副作用更少，在體內的有效濃度時間更長，更有利于控制病人的血藥濃度。

技術領域

本發明屬藥物化學技術領域，涉及替米沙坦酯類衍生物及其制備方法，還涉及該類衍生物在制備心血管系統藥物中的應用。

背景技術

血管緊張素II是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的主要血管收縮激素,它在多種慢性疾病的病理生理學中起著重要的作用。它存在于多種組織中,由血管擴張素轉換酶(ACE)催化血管緊張素I形成。但血管擴張素轉換酶(ACE)并非生成血管緊張素II的唯一酶,血管緊張素II也可以通過其他的酶,如糜蛋白酶、彈性蛋白酶等催化生成。血管擴張素轉換酶抑制劑(ACEI)不能阻斷由非ACE途徑生成的血管緊張素II，其對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的抑制作用是不完全的，長期應用血管擴張素轉換酶抑制劑(ACEI)的患者其血管緊張素II水平會間歇性恢復或接近正常水平。血管緊張素II通過與血管緊張素II的受體亞型AT₁及AT₂結合產生其生化作用。AT₁受體存在于腦、腎、心肌、血管及腎上腺組織，調節由心血管及腎功能產生的大多數應答；AT₂受體存在于腎上腺髓組織、子宮及腦，當這些受體受到刺激時，它們可擴張血管而且能降低內皮增殖。替米沙坦通過選擇性地阻斷血管平滑肌的血管緊張素II-AT₁受體，抑制血管緊張素II的縮血管作用。研究表明：替米沙坦是非競爭性的受體拮抗劑，升高血管緊張素II的水平對其治療作用沒有影響。如果延長替米沙坦在患者體內的作用時間對治療作用不僅沒有影響，還會給患者用藥帶來方便。

發明內容

本發明的目的在于提供取代的替米沙坦酯類衍生物，其制備方法和治療心血管系統疾病醫藥用途。

具有通式(I)所示的替米沙坦酯類衍生物：

通式I

其中：

R為結構的雜環內酯或內酰胺基團，其中X₁和X₂為C、N或O，R₁為氫、甲基、乙基或丙基；

或者為雙酯結構的基團，其中R₂為氫、甲基、乙基、丙基等，R₃為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環己基等；

或者為苯并二噁烷、1,3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚滿環、己內酯環等。

本發明所述的替米沙坦酯類衍生物，其典型的化合物為：

I-01：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸(5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮-4-基)甲酯；

I-02：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸(4-甲基噁唑-2(3H)-酮-5-基)甲酯；

I-03：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸(4-甲基異噁唑-5(2H)-酮-3-基)甲酯；