[發明專利]替米沙坦酯類衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201510719556.0
• 申請日: 2015-10-29
• 公開（公告）號: CN105384729B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發明（設計）人: 沈載寬;鄭林海;孫鐵民
• 申請（專利權）人: 天津青松華藥醫藥有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D413/14;C07D401/14;C07D235/18;A61K31/4184;A61K31/422;A61K31/454;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/00;A61P7/02
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1.一種替米沙坦酯類衍生物，其特征在于以通式I所示：

其中：

R為結構的雜環內酯或內酰胺基團，其中X₁、X₂、X₃和X₄獨立選自C、N或O，R₁和R₂獨立選自氫、甲基、乙基或丙基；

或者為苯并二噁烷、1,3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚滿環、己內酯環。

2.根據權利要求1所述的替米沙坦酯類衍生物，其特征在于所述化合物為：

I-01：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸(5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮-4-基)甲酯；

I-02：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸(4-甲基噁唑-2(3H)-酮-5-基)甲酯；

I-03：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸(4-甲基異噁唑-5(2H)-酮-3-基)甲酯；

I-06：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸-4-羥甲基哌啶酯；

I-07：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸((苯并噁唑-2(3H)-酮)-6-基)甲酯；

I-08：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸5--苯并-1,3-二噁戊烷酯；

I-09：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸-5-茚滿酯。

3.權利要求1所述替米沙坦酯類衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)化合物II與三乙胺反應生成化合物III；

(2)化合物III與化合物IV反應得到目標產物通式I；

(1)DMF，室溫；

(2)Et₃N,DMF,60℃。

4.權利要求1所述替米沙坦酯類衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(3)化合物IV與氯化亞砜反應生成化合物V；

(4)化合物V與化合物VI經過酯化反應得到目標產物通式I；

(3)吡啶，回流；

(4)Et₃N,CH₂Cl₂,冰鹽浴。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)將化合物II和三乙胺以摩爾比為1:1.3混合，加入相當于化合物II0.05倍量的KI，室溫下攪拌30分鐘；

(2)在室溫下，將步驟(1)制備得到的化合物III與化合物IV以摩爾比為1:1.3混合，60℃反應5小時。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

(3)將化合物IV與氯化亞砜的摩爾比為1:1.3混合，加熱回流3小時；

(4)冰鹽浴中，將步驟(3)制備得到的化合物V與化合物VI以摩爾比為1:1.3混合，冰鹽浴下反應2小時，然后室溫下反應兩小時。

7.權利要求1或2的替米沙坦酯類衍生物在制備治療心血管疾病藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的應用，其中所述心血管疾病是高血壓、左心室肥大和血栓栓塞。

9.一種藥物組合物，其特征在于其含有權利要求1或2所述的化合物，以及藥物上可接受的助劑。