[發明專利]一類白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物及其制法和用途

在審

• 申請號: 201510718982.2
• 申請日: 2015-10-29
• 公開（公告）號: CN105175377A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發明（設計）人: 唐國濤;趙子淏;鄭興;王哲;鄧湘萍
• 申請（專利權）人: 南華大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61P35/00;A61P29/00
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類新型白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物(又名：2-(2-((5-羥基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)取代苯甲酸酯，2-(3-((5-羥基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)取代苯甲酸酯，2-(4-((5-羥基-4-酮-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)取代苯甲酸酯)及其制備方法和用途。

背景技術

白楊素(Chrysin，5,7-二羥基黃酮)是一種具有廣泛生物活學性的黃酮類化合物，具有多種藥理活性，如抗病毒、抗氧化、抗腫瘤等。研究表明，白楊素能抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，逆轉腫瘤細胞多藥耐藥作用和抑制腫瘤新生血管形成，同時能抑制多種炎癥介質和細胞因子的產生，表明白楊素具有抗腫瘤和抗炎活性。

阿司匹林,又名乙酰水楊酸,是常用的歷史悠久的非甾體類抗炎藥,最早用于解熱、鎮痛、抗炎；后發現可抑制血小板聚集而用于防治冠心病。隨著基礎和臨床研究的發展，發現使用阿司匹林可減少消化道癌癥發生。研究表明，阿司匹林可通過抑制環氧合酶,誘導一氧化碳合酶,抑制亞硝酸鹽介導的DNA損傷,降低生存素,抑制核轉錄因子,蛋白酶體以及鈣激活中性蛋白酶體基因的表達等機制發揮預防乃至抗癌作用。

鑒于以上研究，我們通過醚化反應在天然小分子化合物白楊素的羥基位置上引入取代水楊酸酯，合成一系列白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物，提高白楊素的脂溶性，此系列新型化合物可能具有非常低的毒性和很好的抗炎、抗癌活性，為發現高效低毒的抗炎抗癌藥物提供研究基礎。

發明內容

本發明的目的在于合成一類白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物，得到有較強抗腫瘤、抗炎活性的化合物。

本發明的技術方案如下：

圖1是一類白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物的通式。

式中：n＝2、3或4；R₁＝CH₃或CH₂CH_3；R₂＝H、Cl或Br。

一種制備上述白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物的方法，一般制備步驟為：

步驟1.在無水丙酮依次加入白楊素和無水碳酸鉀，然后逐滴加入1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷，60°條件下加熱回流12h～24h。待反應物白楊素完全反應后，停止加熱。完全冷卻后，加冰水析出固體，真空抽濾，真空抽濾得到淡黃色固體，95％的乙醇或丙酮重結晶，真空干燥得到淡黃色固體。

圖2是制備上述白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物的方法步驟1的反應式。

步驟2.將第一步得到的淡黃色固體溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入各種取代的水楊酸甲酯或者乙酯、無水碳酸鉀、四丁基溴化銨(TBAB)，加熱60°反應6h～24h，其中反應物淡黃色固體與各種取代水楊酸甲酯或者乙酯的物質的量之比是1:1～1:4，反應完全后，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗，然后用無水硫酸鈉干燥，溶劑減壓蒸干后用硅膠柱分離，洗脫劑為：乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:8，得到上述本發明的白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物。

圖3是制備上述白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物的方法步驟2的反應式。

實驗結果表明，本發明的新型白楊素取代水楊酸酯酚醚類化合物，具有良好的抗腫瘤活性，大部分化合物的抗腫瘤活性優于白楊素，個別活性優秀的化合物抗腫瘤活性超過5-氟尿嘧啶，因此本發明化合物可以用于制備抗腫瘤藥物。

本發明化合物的藥理活性使其可以用于制備抗腫瘤藥物。該藥物組合物可以是固體形式或是液體形式。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

實施例1：7-(2-溴乙氧基)-5-羥基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮(圖4)

在無水丙酮依次加入白楊素依次加入白楊素(2.54g，0.01mol)，無水碳酸鉀(0.69g，0.005mol)及丙酮(150ml)，加熱至沸直至溶液變澄清，再逐滴加入1,2-二溴乙烷(4.4ml，0.05mol)和丙酮(10ml)的混合溶液，加熱回流24h。加水析出固體，抽濾得到淡黃色固體，95％的乙醇重結晶，真空干燥后得到此目標化合物。淡黃色固體1.5g，收率42％。