[發明專利]5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法

在審

• 申請號: 201510713272.0
• 申請日: 2015-10-28
• 公開（公告）號: CN105294583A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 匡春香;田青杉;何萍
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C07D249/06
• 分類號: C07D249/06
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 王小榮

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法。

背景技術

失眠指的入睡困難、睡眠中間易醒及早醒睡眠質量低下、睡眠時間明顯減少，有嚴重的患者還徹夜不眠。長期失眠易引起心煩易亂、疲乏無力，甚至以頭痛、多夢、多汗、記憶力減退，還可引起一系列臨床癥狀，并誘發一些心身性疾病。目前，失眠癥是最普遍的睡眠障礙，約30-50％的成人表現出失眠癥狀。據統計，每年因失眠造成的損失多達上百億美元。雖然，失眠與許多嚴重的精神疾病息息相關，但人們對它的關注程度卻遠遠不夠。

目前，用于治療失眠的鎮靜類藥物有許多，但這些藥物的效果并不是很理想。近年來，隨著人們對睡眠控制的生物學領域了解的越來越多，治療失眠的機制也在不斷地改善，其中，值得一提的便是雙食欲素拮抗劑的出現。Suvorexant是由Merk公司新研究開發的雙食欲素受體拮抗劑，其主要通過靶向阻斷使人難以入睡的食欲素，進而達到幫助患者改善睡眠質量的目的。Suvorexant現已在歐美國家上市。

然而，現有的用于制備Suvorexant的關鍵中間體5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸，主要采用以下反應技術路線獲得：

但上述技術路線的缺陷為：1)起始原料昂貴；2)反應后副產物不易分離去除；3)雖然可以經過重結晶純化，但產率較低，不利于工業大生產。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種操作簡單，條件溫和，產率高，易于進行工業化生產的用于制備5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，該方法具體包括以下步驟：

(1)以鹵苯為原料，與1,2,3-三唑在加有鈀催化劑的有機溶劑中反應，分離，制得化合物I；

(2)再于加有鈀催化劑的有機溶劑中，加入酸性添加劑、化合物I及鹵化試劑，在惰性氣體保護下，于80-120℃攪拌反應10-24h，過濾，有機相經洗滌，干燥，再經硅膠柱層析分離，制得化合物II；

(3)將化合物II、氰化物加入到有機溶劑中，于110-130℃攪拌反應10-12h，反應液經萃取，保留有機相，有機相用鹽水洗滌，干燥，制得粗產物；

(4)將粗產物加入到堿與極性溶劑的混合溶液中，于60-90℃反應5-10h，采用稀鹽酸溶液調節混合溶液的pH為4-5，萃取，保留有機相，有機相用鹽水洗滌，干燥，后經硅膠柱層析分離，即制得所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸；

其中，所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的化學結構式如下：

所述的化合物I、化合物II的化學結構式如下：

其中，X為Cl、Br或I中的一種。

步驟(1)中所述的鹵苯與1,2,3-三唑、鈀催化劑的摩爾之比1:1:0.1-0.3，并且所述的1,2,3-三唑在有機溶劑中的摩爾濃度為1-3mol/L。

所述的鹵苯為氯苯、溴苯或碘苯中的一種。

步驟(2)中所述的化合物I與鹵化試劑、鈀催化劑及酸性添加劑的摩爾比為50:55:2.5:25，并且所述的化合物I在有機溶劑中的摩爾濃度為10-30mmol/L，優選25mmol/L。

所述的鹵化試劑為N-氯代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰亞胺或N-碘代丁二酰亞胺中的一種或幾種，所述的酸性添加劑為醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或叔戊酸中的一種或者多種。

優選的，所述的酸性添加劑為叔戊酸。

步驟(3)中所述的化合物II與氰化物的摩爾比為1:2，并且所述的化合物II在有機溶劑中的摩爾濃度為0.1-0.15mmol/L，優選0.11mmol/L。

所述的氰化物為氰化銅、氰化鈉或氰化鉀中的一種。

優選的，所述的氰化物為氰化銅。

步驟(4)所述的堿為三乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉或叔丁醇鈉中的一種或多種，所述的極性溶劑為水、乙醇或乙腈中的一種或幾種。

優選的，所述的堿為氫氧化鈉，所述的極性溶劑為乙醇或水。

所述的鈀催化劑為醋酸鈀、三氟乙酸鈀或氯化鈀中的一種或幾種，所述的有機溶劑包括甲苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺中的一種或多種。