[發明專利]一種二炔基化合物及其合成方法

在審

• 申請號: 201510712933.8
• 申請日: 2015-10-28
• 公開（公告）號: CN106632146A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 王勇;張雁;李邇娜;沙向陽;趙立文
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135;G01N30/36;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及化合物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)，其合成方法以及其作為參考標記的用途。

背景技術

WO2014082578報道了下式A的化合物對多種癌細胞具有良好的抑制活性，可用于治療和/或預防腫瘤，其化學名稱為3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，

本發明的發明人在制備式A化合物的過程中發現，制備得到的式A化合物中會產生一種副產物，性質與式A化合物相似，難以分離，對式A化合物的質量造成很大影響，對式A化合物成藥性、安全性和有效性帶來嚴重隱患。因此，研究該副產物的性質，對其進行檢測控制具有重大的意義。

發明內容

本發明的第一個目的是提供式C所示的化合物或其鹽，化學名稱為3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)，

本發明的發明人研究式A化合物的副產物時發現，大部分副產物可以通過重結晶分離純化手段有效的除去，使其含量在0.1％以下，但有一個特定副產物C，難以通過重結晶分離純化手段有效的去除，對副產物C進行鑒定、合成，確定其去除控制方法，對控制式A化合物的質量意義重大。

式C化合物的鹽可以是本發明的式C化合物與酸形成的任何鹽，尤其是那些藥學上可接受的鹽，所述的酸包括但不限于鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。

本發明的第二個目的是提供作為副產物的式C的化合物或其鹽的制備方法。所述方法包括如下路線和步驟：

路線I

a)式1的化合物在有機溶劑中，在催化劑催化下經偶聯反應制得式B的化合物；和

b)式B的化合物在堿性溶劑中水解后，與式4的化合物縮合，得到式C的副產物。

在一些具體的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中步驟a)中所述的有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基亞砜、環丁砜、1,4-二氧六環、甲苯和二甲苯中的一種或幾種。在一些優選的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中步驟a)中所述的有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一種或幾種。

在一些具體的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中步驟a)中所述的催化劑選自氯化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅、氯化銅、氧化銅、硫酸銅、元素銅、Pd(Ph₃P)₂Cl₂、Pd、PdCl₂、TiCl₄、Ni-CuI、Pd(Ph₃P)₂Cl₂-CuI、Pd-CuI、PdCl₂-CuI、CuI-CuCl和Cu(OAc)₂-CuCl₂。在一些優選的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中步驟a)中所述的催化劑選自氯化亞銅和碘化亞銅。在一些更優選的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中步驟a)中所述的催化劑為碘化亞銅。

在一些具體的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中步驟b)中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鋰。在一些優選的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中步驟b)中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰。

在一些具體的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中步驟b)中所述的縮合劑選自二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺。在另一些具體的實施方案中，根據本發明的式C化合物或其鹽的制備方法，其中在步驟b)中加入吡啶活化反應。

在一些具體的實施方案中，本發明的式C化合物或其鹽的制備方法包括以下步驟：

a)式1的化合物在選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷和氯仿中的一種或幾種有機溶劑中，在氯化亞銅或碘化亞銅催化劑催化下經偶聯反應制得式B的化合物；和