[發明專利]一種口感好的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201510705315.0
• 申請日: 2015-10-27
• 公開（公告）號: CN106619528A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4015;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/10;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

技術領域

本發明主要涉及制藥技術領域，具體涉及一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒及其制備方法。

背景技術

奧拉西坦于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN 103735545 A專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN 103599101 A的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內無明顯手性轉化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內發揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。

奧拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。

現有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒主要存在儲存過程穩定性較差，顆粒吸濕性強，易粘連結塊，貨架期短，顆粒溶散速度慢并且口感不好，不易被廣大患者所接受等技術問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種口感好、溶散速度快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒。

本發明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的制備方法。

本發明的目的是通過如下技術措施實現的：

一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、包衣材料制得；其中所述填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。