[發(fā)明專利]一種蕪地溴銨的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510701851.3
• 申請(qǐng)日: 2015-10-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105461710A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李學(xué)坤;許坤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽德信佳生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D453/02
• 分類號(hào): C07D453/02
• 代理公司: 安徽合肥華信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 34112
• 代理人: 余成俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備方法，尤其涉及一種蕪地溴銨的制備方法。

背景技術(shù)

蕪地溴銨的制備專利US7439393、USRE44874、US7488827、US7498440、US7361787等采用苯基鋰反應(yīng)制備中間體4-［(二苯基)羥甲基］氮雜雙環(huán)［2.2.2］辛烷。具體方法為：氮雜雙環(huán)［2.2.2］辛烷-4-羧酸乙酯與2.02-2.5倍量的苯基鋰發(fā)生親核加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制為-78℃~-15℃。鋰試劑價(jià)格高、難儲(chǔ)存、使用條件苛刻、成本相對(duì)較高。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明改進(jìn)了反應(yīng)類型，將原反應(yīng)變更為一種適于工業(yè)化的常規(guī)反應(yīng)，該類別的反應(yīng)有現(xiàn)成的工業(yè)化生產(chǎn)方案。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種蕪地溴銨的制備方法，包括以下步驟：

（1）配料：原料包括物質(zhì)的量比值為2.5-3.0：1的格式試劑、氮雜雙環(huán)［2.2.2］辛烷-4-羧酸乙酯和適量的溶劑；

（2）粗品的制備：將氮雜雙環(huán)［2.2.2］辛烷-4-羧酸乙酯溶于適量的四氫呋喃中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，溶液降溫到-5-25℃，滴加格氏試劑，-5-25℃下保溫?cái)嚢?-1.2小時(shí)，加入水淬滅，分液，水相用四氫呋喃萃取兩次，合并有機(jī)相水洗，干燥過(guò)濾；減壓脫除部分溶劑，將剩余物在20-25℃下攪拌過(guò)夜析晶，過(guò)濾，用石油醚洗滌，將濾餅于40-45℃下真空干燥，得粗品；

（3）精制：將上述粗品用體積比為1:0.5-1:5的水、丙酮的混合物溶解，加活性炭脫色，過(guò)濾，將濾液降溫到10-45℃，保溫1-1.5小時(shí)，在1-2小時(shí)內(nèi)降溫到0-10℃并保溫2-4小時(shí)，過(guò)濾，將濾餅用冷凍的體積比為1:5-20的丙酮、水洗滌2-3次，將濾餅真空干燥，既得。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：

（1）替代了價(jià)格昂貴的鋰試劑，代之以鎂試劑；

（2）反應(yīng)條件溫和，不需要太低的溫度，反應(yīng)溫度約0-5℃，降低了制冷成本；

（3）可使用常規(guī)的設(shè)備，格式反應(yīng)為經(jīng)典反應(yīng)，已有一百年以上的工業(yè)化歷史，對(duì)人員培訓(xùn)簡(jiǎn)單，設(shè)備成熟，操作穩(wěn)定性高。

附圖說(shuō)明

圖1為；葛蘭素史克制備蕪地溴銨的反應(yīng)步驟圖；

圖2為改進(jìn)后的反應(yīng)圖：其中是將圖一中的I(葛蘭素史克以苯基鋰為試劑)改為II(grinard試劑)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述：

實(shí)施例1

制備苯基氯化鎂：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將55g（2.3mol）砂紙打亮的金屬鎂帶加入3升四氫呋喃，滴加215g（1.91mol）氯苯，微熱反應(yīng)進(jìn)行，控制滴加速度，使反應(yīng)保持沸騰，約1.5小時(shí)滴完，滴完后加熱輕微回流30min。冷卻備用。

實(shí)施例2

制備苯基溴化鎂：氬氣保護(hù)下將50.4g（2.1mol）砂紙打亮的金屬鎂帶加入4.2升無(wú)水乙醚，滴加300g（1.91mol）溴苯，加入一粒碘引發(fā)，電吹風(fēng)微熱反應(yīng)進(jìn)行，控制滴加速度，使反應(yīng)保持沸騰，約1.5小時(shí)滴完，滴完后加熱輕微回流30min。冷卻備用。

實(shí)施例3

粗品制備：氮雜雙環(huán)［2.2.2］辛烷-4-羧酸乙酯(135g，0.736mol)溶于3L四氫呋喃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，溶液降溫到-5~0℃，滴加300g溴化苯制備的格氏試劑。-5~0℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后(取樣TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度)。加入50ml水淬滅。分液，水相用500ml四氫呋喃萃取兩次，合并有機(jī)相水洗，干燥過(guò)濾。減壓脫除部分溶劑，余量保持約1L，剩余物20℃攪拌過(guò)夜析晶。過(guò)濾，洗滌（石油醚2×200ml），濾餅于40℃真空干燥，得黃白色晶體121.2g，收率54.2%。

實(shí)施例4

粗品制備：氮雜雙環(huán)［2.2.2］辛烷-4-羧酸乙酯(18.3g，0.10mol)溶于3L四氫呋喃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，溶液降溫到0~5℃，滴加0.25mol苯基氯化鎂。0~5℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后(取樣TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度)。加入10ml水淬滅。分液，水相用100ml四氫呋喃萃取兩次，合并有機(jī)相水洗，干燥過(guò)濾。減壓脫除部分溶劑，余量保持約50mL，剩余物20℃攪拌過(guò)夜析晶。過(guò)濾，洗滌（石油醚2×20ml），濾餅于40℃真空干燥，得黃白色晶體14.63g，收率48.1%。

實(shí)施例5