[發明專利]一種4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺的合成工藝

有效

• 申請號: 201510686070.1
• 申請日: 2015-10-20
• 公開（公告）號: CN105237445A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發明（設計）人: 李雨;李繼業;王旭艷;耿藝文;王榮良;孫曉君
• 申請（專利權）人: 大連九信生物化工科技有限公司
• 主分類號: C07C311/37
• 分類號: C07C311/37;C07C303/38
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技術領域

本發明涉及醫藥合成工藝技術領域，具體涉及一種4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺的合成工藝。

背景技術

4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺是合成降糖藥格列本脲(Glibenclamide)的重要中間體，但文獻報道中介紹此化合物由基本化學品為起始原料合成的方法卻很少。

基本有以下兩種方法：

對比上述兩種工藝方法，第一種方法因為涉及胺基保護和去保護，工藝路線長，單元操作繁瑣，第二種不涉及胺基保護和去保護，反應步驟少，但反應采用價格第一步酰胺化反應采用較貴的EDCI為試劑，反應后處理污染嚴重，且每步中間體都涉及柱層析分離純化。同樣，上述兩種工藝方法都涉及溶劑不斷切換，且一些步驟收率偏低，明顯不適合工業化放大生產。

發明內容

本發明的目的就是針對上述方法存在的不足之處，提供一種4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺的合成工藝，該工藝以價廉的工業化學品為原料及反應試劑，采用單一溶劑體系，實現流暢的工藝連接，提高了反應收率，簡化了工藝操作，降低了原料成本的同時降低了生產成本，減少了對環境的污染，適合于工業化放大生產。

本發明的技術方案如下：

一種4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺的合成工藝，該工藝是以5-氯-2-甲氧基苯甲酸和苯乙胺為原料，依次經酰氯化、酰胺化、氯磺化及磺胺化共四步反應制得4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺，各步驟具體如下：

(1)酰氯化反應：在有機溶劑I中，向5-氯-2-甲氧基苯甲酸中滴加氯化亞砜，加熱攪拌條件下發生酰氯化反應生成5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯，原料轉化完全后減壓蒸除反應產物中殘留的氯化亞砜和酸性氣體二氧化硫與氯化氫，獲得5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯、有機溶劑I中的中間體反應液I。

該步驟中，原料5-氯-2-甲氧基苯甲酸和氯化亞砜的摩爾比例為1:(1-2)，優選等當量反應(即1:1)，所述有機溶劑I選用與水難互溶的二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿等氯代烷烴，采用等當量或稍過量的氯化亞砜，減弱了以氯化亞砜為反應試劑和溶劑時對設備的強酸腐蝕。

(2)酰胺化反應：在一定溫度下將步驟(1)所得中間體反應液I滴加到苯乙胺、三乙胺和DMAP的混合溶液中，進行酰胺化反應，生成5-氯-2-甲氧基苯甲酰苯乙胺，有機相經水和堿溶液洗滌和分液后，獲得5-氯-2-甲氧基苯甲酰苯乙胺溶于有機溶劑I中的中間體反應液II。

該步驟中，所述苯乙胺、三乙胺、DMAP和5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯的摩爾比例為1:(1-1.5)：(0.01-0.1)：(1-1.5)。

(3)氯磺化反應：在一定溫度下，向步驟(2)所得中間體反應液中先后滴加氯磺酸和氯化亞砜發生氯磺化反應生成4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰氯，有機相水洗后獲得4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰氯的溶液，蒸發溶劑，得4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰氯的粗品。

該步驟中，所述5-氯-2-甲氧基苯甲酰苯乙胺、氯磺酸、和氯化亞砜的摩爾比例為1:(3-4)：(1-2.5)。為了使反應體系均勻平穩，采用有機溶劑溶解的原料,使物料流動性好，有利于反應進行。同時避免分批加入固體物料以減少反應生成酸氣對人員的刺激和設備的腐蝕。在氯磺酸參與的磺化反應中，氯磺酸既作反應物又作溶劑，氯磺酸的用量直接影響產物的收率，所以傳統的工藝中，氯磺酸物質的量過量7-8倍，同時也使副反應增多，增加了后處理中廢酸液的形成量。二氯亞砜也是一種很好的氯化試劑，所以本工藝采用氯磺酸和二氯亞砜復合作為氯磺化試劑，大大減少了氯磺酸的用量，同時提高了反應的對位選擇性和產品收率。

(4)磺胺化反應：將步驟(3)所得4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰氯分散于水中并滴加過量的氨水，發生磺胺化反應得到目標產物4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺從體系中析出，固體產品過濾并采用有機溶劑II重結晶后，得到4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰胺。

上述步驟中，原料4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)乙基]苯磺酰氯和氨水的摩爾比例為1:(3-6)，所述有機溶劑II選用乙腈、丙酮、甲醇或水中的一種或幾種溶劑的混合。