[發(fā)明專利]貝前列素的生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510670791.3
• 申請日: 2012-06-15
• 公開（公告）號: CN105315247B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發(fā)明（設計）人: 維賈伊·沙瑪;海特史·巴特拉;蘇德爾散·圖拉達爾
• 申請（專利權(quán)）人: 瑯歌生物技術(shù)股份有限公司
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93
• 代理公司: 北京同達信恒知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11291
• 代理人: 黃志華;石磊

1.一種用于制備下列結(jié)構(gòu)式的化合物的方法：

其中，

R²表示H，

R⁴表示H或C_1-3烷基，

R⁵表示H或C_1-6烷基，和

Z表示C_1-12烷基-COOR¹²，R¹²為陽離子、H或C_1-12烷基，其中，所述化合物具有95％或95％以上的手性純度，所述方法包括以下步驟：

1)使下列結(jié)構(gòu)式的醛

與下列結(jié)構(gòu)式的具有95％或95％以上的手性純度化合物進行反應：

其中，Z’為C_1-12烷基-COOR^12’，R^12’為C_1-6烷基或保護基；R^2a為甲硅烷基羥基保護基；R⁴和R⁵分別如上所限定，

以形成下列結(jié)構(gòu)式的化合物：

和

2)選擇性地還原羰基且接著使仲醇去保護以形成下列結(jié)構(gòu)式的具有95％或95％以上的手性純度化合物：

其中所述選擇性還原是不對稱CBS還原。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，Z’為C_1-12烷基-COOR^12’，且R^12’為C_1-6烷基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R⁴和R⁵分別為CH₃，Z為(CH₂)₃COOR¹²，且R¹²為陽離子或H。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，R¹²為陽離子且該陽離子為K⁺。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所得到的化合物包括大于99％的由下列結(jié)構(gòu)式表示的同分異構(gòu)體：

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，還包括去保護Z’的保護酸的酯以形成酸或其鹽。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R^2a為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述選擇性地還原使用選擇性還原劑，所述選擇性還原劑選自(R)-(+)-2-丁基-CBS-惡唑硼烷和兒茶酚硼烷、(R)-(+)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷和兒茶酚硼烷。