[發(fā)明專利]貝前列素的生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510670791.3
• 申請日: 2012-06-15
• 公開（公告）號: CN105315247B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 維賈伊·沙瑪;海特史·巴特拉;蘇德爾散·圖拉達爾
• 申請（專利權(quán)）人: 瑯歌生物技術(shù)股份有限公司
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93
• 代理公司: 北京同達信恒知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11291
• 代理人: 黃志華;石磊

本發(fā)明涉及一種貝前列素的生產(chǎn)方法。本發(fā)明描述了一種用于制備合成的苯并前列環(huán)素類似物化合物的單一的同分異構(gòu)體、尤其是貝前列素的具有藥理活性的314d同分異構(gòu)體的改進方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，所述方法是立體選擇性的且比已知的用于制備這些化合物的方法需要更少的步驟。

本申請是申請日為2012年6月15日、申請?zhí)枮椤?01280039348.0”、發(fā)明名稱為“貝前列素的生產(chǎn)方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2011年6月16日遞交的美國臨時申請No.61/497,754的優(yōu)先權(quán)，該美國臨時申請的全部內(nèi)容通過引用方式并入本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及一種用于選擇性地生產(chǎn)單一同分異構(gòu)體苯并前列環(huán)素衍生物的方法,苯并前列環(huán)素衍生物包括貝前列素及其衍生物。本發(fā)明還涉及一種用于將α側(cè)鏈連接至形成貝前列素以及相關(guān)衍生物的單一同分異構(gòu)體關(guān)鍵中間體的新方法。

背景技術(shù)

前列環(huán)素衍生物為有用的藥物化合物，其具有諸如抑制血小板聚集、減少胃液分泌、抑制損傷、和支氣管擴張的活性。貝前列素為天然前列環(huán)素的一種合成的苯并前列環(huán)素類似物，在北美和歐洲其當(dāng)前正用于治療肺動脈高壓和血管疾病(不包括腎病)的臨床試驗中。

在美國專利No.5,202,447以及Tetrahedron Lett.31,4493，(1990)中公開了式(I)的貝前列素和有關(guān)的苯并前列環(huán)素類似物。此外，如在美國專利No.7,345,181中描述的，已知一些用于生產(chǎn)苯并前列環(huán)素類似物的合成方法。

已知的合成方法通常需要中間體的一次或多次拆分以得到貝前列素或有關(guān)的苯并前列環(huán)素類似物的具有藥物活性的同分異構(gòu)體。另外，貝前列素或有關(guān)的苯并前列環(huán)素類似物的目前藥物配方可由藥物化合物的一些同分異構(gòu)體組成，且這些同分異構(gòu)體中僅有一種同分異構(gòu)體主要負責(zé)該藥物的藥理活性。從當(dāng)前的合成方法中分離貝前列素化合物的具有藥用活性的同分異構(gòu)體需要多個不適合商業(yè)化應(yīng)用規(guī)模的制備型高效液相色譜HPLC或?qū)游龇兓^程或多次再結(jié)晶。因此，期望得到一種有效的、商業(yè)上可應(yīng)用的用于貝前列素或有關(guān)的苯并前列環(huán)素類似物的活性同分異構(gòu)體的合成路徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種能夠以比現(xiàn)有技術(shù)更少的步驟且以商業(yè)上可用的量生產(chǎn)由通式(I)表示的、在同分異構(gòu)方面基本上純形式的藥物化合物的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供一種能夠生產(chǎn)由通式(IV)和通式(V)表示的、在同分異構(gòu)方面基本上純形式的三環(huán)中間體的方法，該三環(huán)中間體可用于生產(chǎn)由通式(I)表示的藥物化合物或其他類似的化合物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種能夠?qū)ⅵ羵?cè)鏈連接至形成由通式(I)表示的藥物化合物的單一同分異構(gòu)體關(guān)鍵中間體的新方法。本發(fā)明還要求保護化合物(VII)的制備，其中，6、2a＝H，該化合物(VII)也被專門稱作純度為95％-100％的二元醇單一同分異構(gòu)體，其可轉(zhuǎn)化成通式(I)的貝前列素和有關(guān)的衍生物。

一個實施方式提供了一種用于制備具有下列結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法：

其中，R¹表示陽離子、H或C_1-12烷基；R²和R³分別表示H或羥基保護基；R⁴表示H或C_1-3烷基；和R⁵表示H或C_1-6烷基，所述方法包括以下步驟：

(1)對下列結(jié)構(gòu)式(II)的化合物與下列結(jié)構(gòu)式(III)的化合物進行環(huán)化加成反應(yīng)以形成下列結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物：：

其中，R^2a和R⁶獨立地表示羥基保護基，