[發明專利]一種含有利伐沙班的固體藥物組合物

有效

• 申請號: 201510670400.8
• 申請日: 2015-10-15
• 公開（公告）號: CN105232488B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 楊玉廷
• 申請（專利權）人: 上海凌凱醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K31/5377;C07D413/14;A61K47/16;A61P7/02
• 代理公司: 上海智力專利商標事務所(普通合伙) 31105
• 代理人: 周濤

本發明涉及一種含有利伐沙班的固體藥物組合物及其制備方法。具體地，本發明涉及一種含有利伐沙班的藥物組合物，該組合物可以通過一定的制備工藝進一步制備成薄膜包衣片劑作為具體給藥形式。通過應用特定制劑工藝的方法，避免了制劑中表面活性劑的使用，同時有效改善了片劑的溶出度。并且通過在組合物中使用硬脂酰富馬酸鈉的方式，有效避免了片劑長期存儲過程中的降解雜質I的顯著增加。經加速穩定性研究發現，通過本發明所述的處方和工藝步驟所制備的含有利伐沙班的薄膜包衣片劑質量穩定，可控。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有利伐沙班的固體藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

血栓是一種血管內腔狹窄、血液栓塞與循環系統閉塞引發的常見血管性疾病。血栓形成性并發癥是工業世界中主要的死亡原因，這些并發癥包括了急性心肌梗死、不穩定性心絞痛、慢性穩定性心絞痛、短暫性腦缺血、中風、外周血管疾病、深部靜脈血栓形成、栓塞、彌散性血管內凝血和血栓性血小板減少性紫癜。在一些侵入性操作后也常發生血栓形成性和再狹窄性并發癥，所述侵入性操作例如血管形成輸、頸動脈內膜切除術、冠狀動脈旁路移植術手術后、血管移植術、支架放置以及膝關節和髖關節置換手術。

與其他更加引人關注的疾病相比，普通民眾對血栓造成的危害卻知之甚少。每年僅靜脈血栓栓塞癥就奪去歐盟地區50萬人的生命。

靜脈血栓栓塞癥是深靜脈血栓形成和肺栓塞的統稱，危險性最大的是已經接受了全髖關節置換手術或全膝關節置換手術的病人。據估計，50％的全髖關節置換手術病人以及60％的全膝關節置換手術病人在手術后會發生血栓。

抗血栓形成藥按其作用機制可以分為：抗血小板藥，抗凝血藥，溶栓藥。現有抗凝血藥物的分類主要有：1.間接的凝血酶抑制劑a.間接的Xa因子抑制劑，包括磺達肝癸鈉；2.直接的凝血酶抑制劑包括水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、達比加群酯等；3.維生素K拮抗劑，代表為華法林；4.肝素類。

傳統的藥物作用使用最多的包括肝素和華法林，但由于給藥途徑和出血以及需要隨時監測等原因，使用受到了很大的限制。以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥可特異性阻斷凝血瀑布中某一關鍵性的環節，在保證抗凝的同時顯著降低出血風險，而且無需常規檢測凝血功能，服用方便，更便于長期治療。

利伐沙班(Rivaroxaban)是一種低分子量的具有高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，用于預防和/或治療各種栓塞性疾病(參見WO01/47919)，并通過商品名Xarelto為人們所知，其化學名稱為5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1,3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，具有以下的化學結構：

利伐沙班由拜耳和Ortho-McNeil Pharmaceutical(強生子公司)研發和上市。2008年于歐洲首先上市，2011年于美國上市，2010年在中國獲批上市，商品名為拜瑞妥，由拜耳公司生產。

2010年8月31日歐洲心臟病學會(ESC)2010年會上公布了利伐沙班治療急性有癥狀深靜脈血栓形成患者的EINSTEIN-DVT III期臨床試驗，納入3449例急性近端深靜脈血栓形成(DVT)、但無肺栓塞臨床證據的患者。試驗結果證實利伐沙班沒有肝臟毒性作用，不良事件少見，利伐沙班預防靜脈血栓栓塞事件的效益至少不次于標準治療方案(先給予依諾肝素，然后過渡到華法林長期維持治療)，安全性也毫不遜色。

根據歐洲藥監局(EMA)針對拜瑞妥(Xarelto)的藥物評估報告報道，利伐沙班在生物藥劑學分類系統(BCS)中屬于第II類的藥物(低溶解，高滲透)，溶解度將成為其體外溶出和體內吸收的障礙，它是通過將原料微粉后處理來克服這個障礙的。