[發明專利]一種光學活性的1-環己基乙胺的制備方法

在審

• 申請號: 201510657695.5
• 申請日: 2015-10-13
• 公開（公告）號: CN105330550A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 吳生文;李峰莉;于飛;文敖;陶義;彭立鵬;李文革;吳磊;遲永祥
• 申請（專利權）人: 凱瑞斯德生化（蘇州）有限公司;江西隆萊生物制藥有限公司
• 主分類號: C07C209/62
• 分類號: C07C209/62;C07C211/17
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種光學活性的1-環己基乙胺的制備方法。

背景技術

大多數藥物及合成化合物都含有手性胺官能團，因此手性胺類化合物的不對稱合成應用極為廣泛。本發明涉及的1-環己基乙胺就是一種手性胺類化合物，其構型具有R和S兩種。

現有技術中，對于光學活性的R-1-環己基乙胺或S-1-環己基乙胺，其合成方法是類似的，本發明以R-1-環己基乙胺的合成為例進行闡述。

早期的研究是以手性的α苯乙胺為起始原料，在不同金屬催化劑存在下芳環加氫制備，如Herlinger等人在1967年(JustusLiebigsAnnalenderChemie,1967,Vol706P37-46)報到了用三氧化二鋁負載的釕催化R-1-苯基乙胺加氫制備R-1-環己基乙胺。

1972年(J.Org.Chem.,1972,37(6),902-906)McGahren等人則報道了在醋酸中用二氧化鉑催化加氫來制備。

這些方法的共同點是都使用昂貴的重金屬作為催化劑，導致合成方法成本較高。

1994年(Tetrahedron,1994,Vol50(15),P4399-4428)Burk等人報道了利用不對稱氫化來合成手性的環己基乙胺。其關鍵技術為利用不對稱氫化引入手性中心，然后在溫和條件下將酰肼轉化為胺，但氫化步驟的ee值只有72％，需要通過結晶來提高。

上述氫化的原料是酰肼衍生物，與其不同的是Zhang等人于2009年(J.Am.Chem.Soc.,2009,131,9882-9883)報到了亞胺鹽酸鹽的不對稱氫化來合成手性胺化合物，不過對于R-1-環己基乙胺的ee值也只有73％。

手性叔丁基亞磺酰胺是近年來發展起來的一種新型醫藥中間體，也是合成手性胺類藥物及其中間體的關鍵手性源，其相關研究受到研究人員的廣泛關注。DavidGuijarro等人于2013年(OrganicSynthesis2013,Vol90,P338-349)報道了用手性叔丁基亞磺酰胺作為誘導試劑來合成R-1-環己基乙胺；工藝包括三步反應，該工藝的缺點是使用較大量的亞磺酰胺，該試劑較貴，導致合成成本高，且鈦試劑的用量大，后處理困難，且具有潛在的環境污染風險。

另外，作為合成手性1-環己基乙胺的中間體之一的如式3所示的烯酰胺化合物，其合成方法在Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1400-1404中有過報道，該方法的缺陷在于用到大量的四異丙氧鈦，后處理難，環境污染大。

因此，提供一種操作簡單、生產成本低、產物光學純度高、化學純度高、綠色環保的光學活性的1-環己基乙胺的制備方法，是本領域亟待解決的技術問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是為了克服現有技術中光學活性的1-環己基乙胺的制備方法中所存在的原料昂貴、生產成本高、產物光學純度較低、環境不友好等缺陷，而提供了一種光學活性的1-環己基乙胺的制備方法。本發明的制備方法操作簡單、生產成本低、產物化學純度及光學純度均較高、產物收率較高、綠色環保。

本發明提供了一種光學活性的1-環己基乙胺的制備方法，其包括如下步驟：水中，HBr作用下，將如式4或式4’所示的N-乙酰氨基-1-環己基乙胺進行水解反應，相應制得如式5或式5’所示的光學活性的1-環己基乙胺；所述HBr與所述如式4或式4’所示的N-乙酰氨基-1-環己基乙胺的摩爾比值為8～15；

按照本領域常識，本發明中，所述水解反應在進行時，化合物的手性構型保持不變。

較佳地，所述水解反應中，所述HBr和所述水的質量比值為0.6～0.9。

所述水解反應中，所述HBr和所述水可以HBr水溶液的形式參與反應。較佳地，所述HBr水溶液的質量濃度為40～47％，百分比為HBr的質量占所述HBr水溶液總質量的百分比。

較佳地，所述水解反應中，所述HBr與所述如式4或式4’所示的N-乙酰氨基-1-環己基乙胺的摩爾比值為9～10。

較佳地，所述水解反應的溫度為100℃～130℃；更佳地為110℃～130℃；最佳地為120℃～130℃，例如124℃～126℃。