[發(fā)明專利]一種含有匹伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510655979.0
• 申請(qǐng)日: 2015-10-13
• 公開（公告）號(hào): CN105125545A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊獻(xiàn)美
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 楊獻(xiàn)美
• 主分類號(hào): A61K31/47
• 分類號(hào): A61K31/47;A61K9/14;A61K47/34;A61K47/32;A61P3/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有匹伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

匹伐他汀鈣，英文名為pitavastatin，化學(xué)名稱為(+)-雙{(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羥基-6-庚酸}單鈣鹽，是日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社和興和株式會(huì)社共同開發(fā)的新型他汀類降血脂藥物，于2003年7月在日本首次獲準(zhǔn)上市，上市劑型為片劑，國內(nèi)進(jìn)口的匹伐他汀鈣片商品名為“力清之”，適應(yīng)癥為高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。匹伐他汀鈣屬第三代他汀類藥物，與其他他汀類藥物比較，具有能有效降低LDL-C、TG水平，藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)“優(yōu)異”，半衰期長(zhǎng)，藥物相互作用潛力低，安全性好等特點(diǎn)，被稱為“超級(jí)他汀”。

匹伐他汀鈣通過抑制肝臟中的HMG-CoA還原酶，抑制膽固醇的合成來降低血液中膽固醇的濃度。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成過程中的限速酶，匹伐他汀鈣抑制此酶，可降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量，刺激肝細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)增加，促進(jìn)LDL和LDL前體從循環(huán)中清除；此外，通過在肝臟中持續(xù)抑制膽固醇的合成，減少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的濃度，同時(shí)，增強(qiáng)了對(duì)血漿中LDL膽固醇濃度的降低作用。在國外進(jìn)行的大量臨床研究表明匹伐他汀鈣對(duì)改善治療高膽固醇血癥患者，包括家族性高脂血癥患者、雜合型家族性高膽固醇血癥患者，及伴有非胰島素依賴性糖尿病的高脂血癥患者和高甘油三脂血癥患者的血脂狀況是安全有效的，對(duì)高齡患者及肝功能障礙的患者也具有同樣的作用。長(zhǎng)期使用療效穩(wěn)定，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)及死亡現(xiàn)象的發(fā)生。

匹伐他汀鈣在pH低時(shí)是不穩(wěn)定的，有報(bào)道將其制成pH為8或更高的制劑，能夠得到相對(duì)穩(wěn)定的組合物。中國專利96192065.3將其水溶液或懸浮液的pH值控制為大于7、小于8，以解決其組合物穩(wěn)定性差以及外觀隨時(shí)間變化問題。中國專利200510110676采取干法壓片，不加粘合劑，以求得到穩(wěn)定的組合物。

固體分散技術(shù)是指通過一定方法使藥物以分子、微晶或無定形態(tài)高度分散在適宜的載體材料中的固態(tài)分散技術(shù)。以親水性載體制備的固體分散體，可能加難溶性藥物的溶出速度，提高藥物的生物利用度；藥物在載體材料的包蔽作用下，可避免與空氣的直接接觸，從而減緩藥物生產(chǎn)、貯藏過程中的氧化和水解作用，還能遮蓋藥物的刺激性和不良?xì)馕丁?/p>

本發(fā)明者對(duì)匹伐他汀鈣的藥物組合物及生產(chǎn)工藝進(jìn)行了長(zhǎng)期的研究，結(jié)果通過固體分散技術(shù)形成含有匹伐他汀鈣的固體分散體，不但能提高匹伐他汀鈣的溶出速度，還能提高匹伐他汀鈣的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是提供一種含有匹伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法，該組合物穩(wěn)定性好，活性組分含量均勻，溶出速度較高。

一種含有匹伐他汀鈣的藥物組合物，所述匹伐他汀鈣為匹伐他汀鈣的固體分散體，所述藥物組合物還含有以下重量百分?jǐn)?shù)的下列物質(zhì)：填充劑0-90%、崩解劑0-40%、粘合劑0-20%、潤(rùn)滑劑0-10%。

作為優(yōu)選，所述的填充劑為磷酸鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、山梨醇一種或幾種。所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮一種或幾種。所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅一種或幾種。所述的粘合劑為羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、水、各種濃度的乙醇溶液一種或幾種。

作為優(yōu)選，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，所述藥物組合物由1-100%的匹伐他汀鈣的固體分散體、0-90%的乳糖、0-40%的低取代羥丙基纖維素、0-20%的羥丙甲纖維素和0-10%的硬脂酸鎂組成。

如需要，還可以添加其他輔料，如著色劑、甜味劑、矯味劑、穩(wěn)定劑。

匹伐他汀鈣組合物可以按照制備口服固體制劑所采用的常規(guī)方法制備藥物組合物。

制備步驟為：

第一步采用溶劑法、熔融法或溶劑-熔融法制備匹伐他汀鈣的固體分散體；

第二步準(zhǔn)確稱取含有處方量匹伐他汀鈣的匹伐他丁鈣固體分散體，與處方中其它輔料按制劑行業(yè)常規(guī)方法制備藥物組合物，如濕法制粒壓片、粉末直接壓片、制粒后填充膠囊、粉末直接填沖膠囊。

本發(fā)明的藥物組合物可以配置各種口服固體制劑，例如，該組合物可以制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑，以及這些制劑的薄膜衣或糖衣制劑。