[發明專利]3,4位取代的2-吡啶甲酸的合成方法

在審

• 申請號: 201510652221.1
• 申請日: 2015-10-10
• 公開（公告）號: CN105153024A
• 公開（公告）日: 2015-12-16
• 發明（設計）人: 壽越晗
• 申請（專利權）人: 成都同創源醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;C07D213/803;C07D213/84
• 代理公司: 成都希盛知識產權代理有限公司 51226
• 代理人: 劉文娟;武森濤

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成領域，具體涉及3,4位取代吡啶的2位甲酸的合成方法。

背景技術

2、3-吡啶甲酸及其衍生物表現出顯著的生理活性，廣泛用于醫藥、農業及日用化學品中；2-吡啶甲酸衍生物可用作除草劑及神經性藥物等中間體；3-吡啶甲酸可用作維生素、藥物和植物生長調節劑。工業上，吡啶甲酸通常由烷基吡啶如2-、3-、4-甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶或喹啉等為原料在有催化劑或無催化劑條件下，通過液相或氣相氧化制備。氧化劑可以是高猛酸鉀、硝酸、二氧化硒、過氧化氫、空氣、氧或臭氧等。

名稱為“吡啶甲酸的制備研究進展”(化學研究與應用，2003.4，第15卷第2期)一文中公開了液相氧化法和氣相氧化法，液相氧化法如：將3-甲基吡啶與水混合，加熱至80℃，分次加入氧化劑高錳酸鉀，氧化劑加完后，于85-90℃攪拌30min，反應結束后經蒸餾過濾，調節濾液pH、冷卻結晶、活性炭駝色、重結晶，得到成品3-吡啶甲酸，收率86％左右；又如用硝酸和空氣氧化MEP得到3-吡啶甲酸，如分子比為1:0.75:7的MEP、Cu和硝酸混合物，在190-220℃、6.4-6.9MPa壓力下反應90min，生成2,5-二羧酸吡啶，然后于190-205℃、2.4-4.4MPa壓力下脫羧得到3-吡啶甲酸。氣相氧化法如：以α-VOPO4為催化劑前體，在核實的溫度下氨氧化甲基吡啶生成腈基吡啶，再水解生成吡啶甲酸。該報道為吡啶-3-甲酸的合成方法。

另外，公開號為CN101602715A的專利申請公開了一種2-吡啶甲酸的合成方法，其是將2-氰基吡啶在堿性條件下進行水解，然后用酸中和，再蒸干后用乙醇提取得到2-吡啶甲酸。此外，其中還公開了其他2-吡啶甲酸的制備方法，如以2-甲基吡啶為原料高錳酸鉀氧化得到2-吡啶甲酸，然后用溶劑提取，最終收率不到70％；以2-乙烯基吡啶為原料，高錳酸鉀氧化得到2-吡啶甲酸，然后提取，但是該反應的副反應較多，因此還要進行幾次重結晶才能得到合格產品；又如以2-甲基吡啶為原料硫酸氧化也能得到2-吡啶甲酸，但該工藝會產生大量的廢酸，處理困難。

綜上可見，現有技術并未有關于3,4位取代的2-吡啶甲酸的合成方法。

發明內容

本發明提供一種新的3，4位取代的2-吡啶甲酸的合成方法，該方法原料成本低廉，操作簡單，收率高，可以降低很多化合物的合成成本。

本發明的技術方案：

本發明提供一種3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其采用式I所示的化合物或其鹽為原料，式I化合物或其鹽先經酯化反應得吡啶的2位酯類化合物，吡啶的2位酯類化合物再經水解反應得式Ⅱ所示的化合物；式I、式Ⅱ所示的化合物分別為：

式I為

式Ⅱ為

其中，R₁、R₂＝H、F、CF₃、Cl、Br、OCH₃、CN或CH₃。

優選的，所述式I為R₁＝Cl、Br、或F。

優選的，所述式I為R₂＝F、CN、CF₃或OCH_3、。

優選的，所述式I為R₁＝Cl、Br或OCH_3、，R₂＝F、Cl。

進一步，上述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法中，所述酯化反應采用下述方式進行：將式I化合物或其鹽、二氯甲烷、硫酸水溶液和硫酸亞鐵攪拌降溫至零下10度，該溫度下滴加丙酮酸甲酯/丙酮酸乙酯-雙氧水溶液，滴完攪拌至TCL檢測反應結束，然后將反應體系加入水，攪拌分液，再用水反復洗至水相無色，分液，濃縮，即得到式I化合物的吡啶的2位酯類化合物；其中，丙酮酸甲酯/丙酮酸乙酯-雙氧水溶液采用下述方法制得：0℃下于丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯中攪拌滴加雙氧水，滴加過程控制溫度0度以下，將兩者攪拌混勻即可。

進一步，上述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法中，所述水解反應采用下述方式進行：將吡啶的2位酯類化合物溶于溶劑中，攪拌下滴加堿溶液，攪拌過夜，TCL檢測至反應完全，酸溶液調pH至3～5，然后經水洗、干燥、過濾，濃縮，得式Ⅱ所述化合物。

水解反應中，所述溶劑為甲醇、乙醇，異丙醇或四氫呋喃；所述堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鋰溶液或氫氧化鉀溶液；所述酸溶液為氫氟酸、氫溴酸溶液、鹽酸溶液或硫酸溶液。

進一步，當式I為R₁＝Cl、Br、或F時，式Ⅱ的合成方法為：