[發明專利]3,4位取代的2-吡啶甲酸的合成方法

在審

• 申請號: 201510652221.1
• 申請日: 2015-10-10
• 公開（公告）號: CN105153024A
• 公開（公告）日: 2015-12-16
• 發明（設計）人: 壽越晗
• 申請（專利權）人: 成都同創源醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;C07D213/803;C07D213/84
• 代理公司: 成都希盛知識產權代理有限公司 51226
• 代理人: 劉文娟;武森濤

1.3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其特征在于，采用式I所示的化合物或其鹽為原料，式I化合物或其鹽先經酯化反應得吡啶的2位酯類化合物，吡啶的2位酯類化合物再經水解反應得式Ⅱ所示的化合物；式I、式Ⅱ所示的化合物分別為：

式I為

式Ⅱ為

其中，R₁、R₂＝H、F、CF₃、Cl、Br、OCH₃、CN或CH₃。

2.根據權利要求1所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其特征在于，所述式I為R₁＝Cl、Br_、或F；或

所述式I為R₂＝F、CN、CF₃或OCH_3、；或

所述式I為R₁＝Cl、Br或OCH_3、，R₂＝F、Cl。

3.根據權利要求1或2所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其特征在于，3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法中，所述酯化反應采用下述方式進行：將式I化合物或其鹽、二氯甲烷、硫酸水溶液和硫酸亞鐵攪拌降溫至零下10度，該溫度下滴加丙酮酸甲酯/丙酮酸乙酯-雙氧水溶液，滴完攪拌至TCL檢測反應結束，然后將反應體系加入水，攪拌分液，再用水反復洗至水相無色，分液，濃縮，即得到式I化合物的吡啶的2位酯類化合物；其中，丙酮酸甲酯/丙酮酸乙酯-雙氧水溶液采用下述方法制得：0℃下于丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯中攪拌滴加雙氧水，滴加過程控制溫度0度以下，將兩者攪拌混勻即可。

4.根據權利要求1～3任一項所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其特征在于，3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法中，所述水解反應采用下述方式進行：將吡啶的2位酯類化合物溶于溶劑中，攪拌下滴加堿溶液，攪拌過夜，TCL檢測至反應完全，酸溶液調pH至3～5，然后經水洗、干燥、過濾，濃縮，得式Ⅱ所述化合物。

5.根據權利要求4所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其特征在于，水解反應中，所述溶劑為甲醇、乙醇，異丙醇或四氫呋喃；所述堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鋰溶液或氫氧化鉀溶液；所述酸溶液為氫氟酸、氫溴酸溶液、鹽酸溶液或硫酸溶液。

6.根據權利要求2～5任一項所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其特征在于，當式I為R₁＝Cl、Br_、或F時，式Ⅱ的合成方法為：

步驟1，將二氯甲烷、式I所示化合物的鹽酸鹽游離后的二氯甲烷溶液、硫酸亞鐵以及硫酸于零下10℃攪拌反應，該溫度下滴加丙酮酸乙酯-雙氧水溶液，滴完繼續保溫攪拌，TCL檢測反應結束；再將反應體系與水通過攪拌、分液，直至水相無色，濃縮有機相得粗品；不需純化，直接用于下一步；

步驟2：將步驟1所得粗品溶于溶劑中，攪拌下滴加堿溶液，控制溫度低于30度，攪拌過夜，TCL檢測反應結束，離心，將所得固體烘干，然后溶于水中，攪拌下用酸溶液調PH到3～5，離心、烘干，得式Ⅱ所述化合物。

7.根據權利要求2～5任一項所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其特征在于，當式I為R₂＝F、CN、CF₃或OCH₃時，式Ⅱ的合成方法為：

第一步，式I化合物、二氯甲烷、硫酸水溶液和硫酸亞鐵攪拌降溫至零下10度，該溫度下滴加上丙酮酸甲酯-雙氧水溶液，滴完攪拌至TCL檢測反應結束，然后將反應體系加入水，攪拌分液，再用水反復洗至水相無色，分液，濃縮，得到粗品，結晶，得到式I化合物的2位取代的酯類；

第二步：將第一步所得式I化合物的2位取代的酯類溶于溶劑中，攪拌下滴加堿溶液，攪拌過夜，TCL檢測至反應完全，酸溶液調PH至4～5，經乙酸乙酯、乙酸異丙酯或異丙醚提取，然后經水洗、干燥、過濾，濃縮，得式Ⅱ所述化合物。

8.根據權利要求7所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制備方法，其特征在于，第二步中，采用鹽水洗，硫酸鈉或硫酸鎂干燥。