[發(fā)明專利]6?羥基?7?芳甲酰基喹啉酮類化合物的制備及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510645390.2
• 申請日: 2015-09-30
• 公開（公告）號: CN105237474B
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡春;黃二芳;邢麗妍;宋愛華;劉曉平;黃健;王金輝
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227;C07D401/12;C07D413/12;A61K31/438;A61K31/4545;A61K31/5377;A61K31/496;A61P19/10;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及6-羥基-7-芳甲酰基喹啉酮類化合物，其作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥物應(yīng)用，及其制備方法。

背景技術(shù)

模擬雌激素樣作用的化合物具有廣泛的治療及預(yù)防作用，其中包括：緩解絕經(jīng)期癥狀，治療痤瘡，治療痛經(jīng)和功能障礙性子宮出血，骨質(zhì)疏松，前列腺癌和預(yù)防心血管疾病。

研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體有兩種類型：ERα和ERβ。配體與這兩個(gè)亞型結(jié)合后，以不同的組織特異性發(fā)揮生理作用。

本領(lǐng)域需要的是與雌激素替代療法一樣可產(chǎn)生陽性反應(yīng)但無不良副作用或副作用減小的化合物，且對機(jī)體發(fā)揮組織特異性的雌激素樣作用。喹啉酮類衍生物因其具有與雌激素類似的空間結(jié)構(gòu)，可模擬雌激素，在生物體內(nèi)與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮生理作用。

本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體，可用于治療或預(yù)防與雌激素功能相關(guān)的各種疾病，其中包括：骨質(zhì)疏松，癌癥，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤和子宮內(nèi)膜癌。

雌激素是人體中一類重要的激素化合物,當(dāng)婦女進(jìn)入絕經(jīng)期后,體內(nèi)雌激素水平下降,由此引發(fā)更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、老年癡呆癥和心血管系統(tǒng)等疾病。針對絕經(jīng)后雌激素水平下降,采取雌激素替代療法(est rogen replacement therapy,ERT)，能夠顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折和冠心病的發(fā)生率(Turner RT,Riggs BL,Spelsberg TC.Endocr Rev,1994,15(3):275-300；Mora S,Kershner DW,Vigilance CP,et al.Curr Treat Options Cardiovasc Med,2001,3(1):67-79)。但是,ERT可能誘發(fā)乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌(Persson I,Weiderpass E,Bergkvist L,et al.Cancer Causes Control,1999,10(4):253-260)。為克服雌激素致癌變的不良反應(yīng),人們又發(fā)展了雌、孕激素聯(lián)合使用的性激素替代療法(hormone replacement therapy,HRT),但長期的HRT治療仍可能增加乳腺癌的發(fā)生率,即使使用孕激素,并非在所有的情況下均能克服由雌激素所導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生,這些不良反應(yīng)限制了HRT的長期應(yīng)用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)對骨骼和心血管系統(tǒng)具有雌激素樣作用,而對子宮和乳腺表現(xiàn)出抗雌激素作用的藥物。但是臨床上使用的它莫西芬和雷洛昔芬能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌和熱潮紅等不良反應(yīng)(Fisher B,Costantino JP,Wickerham DL,et al.J Nati Cancer Inst,1998,90:1371-1388；Walsh BW,Kuller LH,Wild RA,et al.J Am Med Assoc,1998,279:1445-1451)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種如式I所示的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物，以及上述化合物的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，并提供了其在制備預(yù)防和治療雌激素相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

其中X可以選自O(shè)；R₁R₂獨(dú)立地選自氫、C_l-C₄烷基、芐基、C_l-C₄烷基取代的芐基、C_l-C₄烷氧基取代的芐基、羥基和鹵素取代的芐基、苯基、C_l-C₄烷基取代的苯基、C_l-C₄烷氧基取代的苯基、羥基和鹵素取代的苯基、或R₁R₂與它們相連的氮原子一起組成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-苯基-1-哌嗪基、4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基、4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基、4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基、4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基、4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基或4-二苯甲基-1-哌嗪基。