[發明專利]一種L-脯氨酸類有機小分子催化劑及其制備和應用

有效

• 申請號: 201510634234.6
• 申請日: 2015-09-29
• 公開（公告）號: CN105344375B
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: 魏蕓;齊婧
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: B01J31/02
• 分類號: B01J31/02;C07D207/16;C07C201/12;C07C205/45
• 代理公司: 北京市中實友知識產權代理有限責任公司 11013
• 代理人: 謝小延

本發明涉及一種L?脯氨酸類有機小分子催化劑及其制備和應用；該催化劑可在溶劑中尤其是水相中高效高立體選擇性的催化多種醛酮的不對稱aldol反應；由于該催化劑有一定的水溶性，因此用有機溶劑萃取的方式，可方便地分離產物，分離的水相可繼續用于下次反應，達到經濟又環保的雙方目的；其結構式為：

技術領域

本發明涉及一種可方便回收的對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑的合成及其在不對稱aldol催化反應中的應用。

背景技術

很多復雜化合物尤其是藥物都是立體異構體，其中一種構型是有用的，另一種構型是沒用的，甚至是有毒有害的。因此手性物質的制取成為了一個重要的課題。其中一種方法是手性拆分，另一種方法是利用手性源，手性助劑，手性試劑和不對稱催化合成某一對映體。不對稱催化在藥物合成和新材料等方向具有深遠影響。不對稱合成催化劑主要分為三類：過渡金屬(配合物)類，酶類及有機小分子催化劑。與過渡金屬和酶催化相比，有機小分子催化劑具有容易制備，價格低廉，反應條件溫和，性質穩定，環境友好等特點。L-脯氨酸及其衍生物是一類小分子催化劑，廣泛應用于C-C鍵生成的化學反應。2000年List用L-脯氨酸實現了分子間的不對稱Aldol反應。由于反應物的疏水性，此類反應局限于有機溶劑中(eg.DMSO，THF，CHCl₃等)。研究表明，反應體系中加入少量水，在反應機理中引入氫鍵作用，可以提高反應的立體選擇性和產率。但是大量的水將導致反應無法進行，是因為L-脯氨酸溶解在水中無法接觸到疏水的底物。從綠色化學的角度出發，人們希望反應能夠在水介質中進行。因此引入疏水基團衍生L-脯氨酸制備不溶于水的催化劑。對叔丁基苯基團可以起到疏水作用，同時可以增強催化劑的立體選擇性。用此基團衍生的L-脯氨酸催化劑可以在水中進行催化反應。有機小分子催化劑用量大，不易回收。目前的研究多引入負載材料，將有機小分子催化劑負載到如磁性納米粒子，聚合物，硅質材料等材料的表面。反應后通過離心過濾或磁性分離，將催化劑與基質分離。但是負載型催化劑合成復雜，應用于大規模生產中仍面臨諸多問題。首次合成的對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑，既有疏水基團又有一定的溶解性，可以在水相中進行高效率高立體選擇性的催化反應，反應后通過乙酸乙酯萃取，產物被萃取，催化劑留在水相中可循環使用。在藥物中間體的合成過程中經濟環保實用。

發明內容

本發明目的是提供一種可方便回收的對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑及其制備方法及在不對稱aldol催化反應中的應用。

對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺催化劑，其結構式為：

(1)對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺的制備：

①將Boc-L-脯氨酸與對叔丁基苯磺酰胺1-1.5的比例加入10-20ml二氯甲烷(CH₂Cl₂)中，再加入等物質的量(相對于對叔丁基苯磺酰胺)的縮合劑1-羥基苯并三唑₍HoBt)，等物質的量(相對于對叔丁基苯磺酰胺)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，以及1.5-3倍物質的量(相對于對叔丁基苯磺酰胺)的N,N-二異丙基乙胺(DIEA)。在冰浴下攪拌1-2h，再常溫下攪拌反應24-48h。反應混合物旋轉蒸發至溶液的一半，加入乙酸乙酯100-200ml，再用100ml1M的鹽酸水溶液洗滌三次。再用18％的NaCl水溶液洗滌乙酸乙酯層。乙酸乙酯層除水后旋轉蒸發溶劑，得到白色固體混合物。

②將上述得到的白色固體加入到三氟乙酸/二氯甲烷體積比為1-5的混合溶劑10-20ml中，常溫攪拌反應1-5h。旋轉蒸發溶劑，用氨水將pH調節到9-11。最后用柱層析分離得到催化劑終產物(對叔丁基苯磺L-脯氨酰胺)。反應式：