[發(fā)明專利]羥乙基淀粉修飾的促紅細(xì)胞生成素模擬肽及其制備和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510633072.4
• 申請(qǐng)日: 2015-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN105418754A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏群超;鄭學(xué)敏;龔珉;周植星;徐為人;湯立達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/505
• 分類號(hào): C07K14/505;C07K1/20;C07K1/06;C07K1/10;A61K38/18;A61P13/12;A61P7/08;A61P7/06;A61P37/02;A61P35/00;A61P29/00;A61P39/06
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

1.一種羥乙基淀粉修飾的促紅細(xì)胞生成素模擬肽，其特征在于，所述模擬肽由通式I表示：

其中，兩個(gè)半胱氨酸形成二硫鍵，X表示琥珀酸羥乙基淀粉，C末端賴氨酸(K)通過側(cè)鏈游離氨基與X的羧基縮合。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的模擬肽的可藥用鹽，其特征在于，所述可藥用鹽為促紅細(xì)胞生成素模擬肽與酸性化合物或堿性化合物反應(yīng)生成的鹽，

優(yōu)選地，所述酸性化合物選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸或乙酸；

優(yōu)選地，所述堿性化合物選自銨、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，以及碳酸鹽、碳酸氫鹽；更優(yōu)選地，所述堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉或碳酸鉀；

更優(yōu)選地，所述羥乙基淀粉修飾的促紅細(xì)胞生成素模擬肽的可藥用鹽選自硫酸鹽、焦硫酸鹽、三氟乙酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽或扁桃酸鹽，優(yōu)選地為三氟乙酸鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥乙基淀粉修飾的促紅細(xì)胞生成素模擬肽的制備方法，所述方法包括以下步驟：

1)根據(jù)式1選擇氨基酸；

2)采用1,1-雙(對(duì)氯苯基)-2,2-二氯乙烯保護(hù)賴氨酸，使用Fmoc固相多肽合成法合成單體肽；

3)采用1,1-雙(對(duì)氯苯基)-2,2-二氯乙烯脫保護(hù)劑脫去賴氨酸的1,1-雙(對(duì)氯苯基)-2,2-二氯乙烯基團(tuán)；

4)利用賴氨酸側(cè)鏈上游離的氨基與琥珀酸羥乙基淀粉偶聯(lián)；

任選地，將得到的羥乙基淀粉修飾的促紅細(xì)胞生成素模擬肽成鹽。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，進(jìn)一步包括5)將步驟4)制得的模擬肽純化，經(jīng)脫鹽及冷凍干燥得到凍干粉；優(yōu)選地，所述純化使用HPLCC18半制備柱進(jìn)行，流動(dòng)相為乙腈。

5.一種藥物組合物，其特征在于，包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥乙基淀粉修飾的促紅細(xì)胞生成素模擬肽或權(quán)利要求2所述的可藥用鹽，

優(yōu)選地，所述藥物組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，所述輔料選自水溶性填充劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水和滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或多種；

優(yōu)選地，所述水溶性填充劑輔料為選自以下的一種或多種：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖；

所述pH調(diào)節(jié)劑選自以下的一種或多種：枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸、鹽酸等非揮發(fā)性的酸，以及氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫銨鹽；

所述穩(wěn)定劑選自以下的一種或多種：EDTA-2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉和三羥甲基氨基甲烷；優(yōu)選地選自以下的一種或多種：焦亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、精氨酸、聚乙二醇6000和三羥甲基氨基甲烷；

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或氯化鉀。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥乙基淀粉修飾的促紅細(xì)胞生成素模擬肽或根據(jù)權(quán)利要求2所述的可藥用鹽或根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備用于治療以缺乏紅細(xì)胞生成素或紅細(xì)胞群缺少或缺陷為特征的疾病的藥物中的應(yīng)用，

優(yōu)選地，所述以缺乏紅細(xì)胞生成素或紅細(xì)胞群缺少或缺陷為特征的疾病選自末期腎功能衰竭或透析；AIDS相關(guān)性貧血，自身免疫性疾病，或惡性腫瘤；囊性纖維變性；早期早熟性貧血；與慢性炎性疾病相關(guān)的貧血；脊髓損傷；急性失血；衰老和伴有異常紅細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤疾病。