[發(fā)明專利]用作抗真菌劑的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510632774.0
• 申請日: 2010-12-28
• 公開（公告）號: CN105168213A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 斯特凡尼婭·加利亞爾迪;西蒙·德爾索爾多;F·馬蘭德;M·勒戈拉
• 申請（專利權(quán)）人: 波利化學(xué)公司
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K31/4709;A61P31/10
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 胡秋玲;鄭霞

本申請是申請日為2010年12月28日，申請?zhí)枮?01080059739.X，發(fā)明名稱為“用作抗真菌劑的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物”的申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供用作抗真菌劑的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽。具體地，針對紅色毛癬菌(TricophytonRubrum)、須癬毛癬菌(TricophytonMentagrophytes)、黑曲霉(AspergillusNiger)和短帚霉(ScopulariopsisBrevicaulis)測試這些化合物。這些化合物對念珠菌屬(Candida)物種諸如白念珠菌(CandidaAlbicans)和光滑念珠菌(CandidaGlabrata)是有效的。

背景技術(shù)

致病性真菌可分為兩類：能夠在正常受試者內(nèi)引起疾病的真菌和只能夠在嚴(yán)重患病的宿主內(nèi)產(chǎn)生疾病的侵襲性較弱的真菌。在過去的二十年，侵襲性機(jī)會性真菌感染的發(fā)生率和伴隨的發(fā)病率與死亡率有明顯增加。這主要是因?yàn)楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的較大進(jìn)展增加了危重患者諸如重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)中帶有血管內(nèi)導(dǎo)管和導(dǎo)尿管、總的腸胃外營養(yǎng)和血液透析或連接于供氧系統(tǒng)的那些患者的存活。

念珠菌屬物種通常導(dǎo)致ICU中患者的醫(yī)院血流感染。英國念珠菌菌血癥的住院發(fā)生率是每100,000床位天數(shù)約3例，且所有病例的40％至52％發(fā)生在ICU(SchelenzS.,J.Antimicrob.Chemother.2008；61,Suppl1,31-34)。這一類型的霉菌病經(jīng)常伴隨著相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率。歸因死亡率是約38％，但是可在5％與71％之間變化。在近年間，在準(zhǔn)許進(jìn)入ICU的患者中侵襲性肺部曲霉病的發(fā)生率上升。該疾病發(fā)生率從0.3％至5.8％變化，且總死亡率超過80％(TrofR.J.等,IntensiveCareMed.,2007；33,1694-1703)。嚴(yán)重患病的患者在ICU停留期間處于發(fā)展免疫調(diào)節(jié)的擾亂的風(fēng)險(xiǎn)中，這使得他們更易遭受真菌感染。已經(jīng)描述了風(fēng)險(xiǎn)因素諸如慢性阻塞性肺病、長期使用類固醇、晚期肝病、長期腎替代療法、接近溺死和糖尿病。

免疫妥協(xié)患者的數(shù)目也有顯著增加，尤其是在實(shí)體器官和骨髓移植、自身免疫綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域。

約40％的骨髓移植人群發(fā)展侵襲性真菌感染(KhanS.A.,WingardJ.R.,Natl.CancerInst.Monogr.2001；29,31-36)。念珠菌屬和曲霉屬(Aspergillus)物種是在血液惡性腫瘤和骨髓移植患者造成醫(yī)院淺表性和侵襲性霉菌病的最常見病原體。在這些患者中，全身性念珠菌病帶來的死亡率非常高(50-90％)。

有關(guān)實(shí)體器官移植，在肺移植患者中感染性并發(fā)癥更常見。除了免疫抑制治療方案以外，增加的易感性主要是因?yàn)榻?jīng)常暴露于外部環(huán)境。平行于免疫抑制治療強(qiáng)度，侵襲性真菌感染可能在手術(shù)操作后的前幾天發(fā)生，其頻率在前兩個(gè)月最高并在6個(gè)月后降低，但還可在移植后數(shù)年發(fā)生(HamacherJ.等,Eur.Respir.J.,1999；13,180-186)。

侵襲性真菌感染在其他類型的實(shí)體器官移植諸如腎和肝臟移植中也是頻繁的，報(bào)道其發(fā)生率為5％至50％(DictarM.O.等,MedMycol.,2000；38Suppl.1,251-258)。

霉菌病是AIDS患者發(fā)病的主要原因之一，且這些感染的發(fā)生率和嚴(yán)重度隨著疾病發(fā)展和隨之發(fā)生的T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的損傷而增加。不同霉菌病的發(fā)生率與居住地中存在的地方性機(jī)會性真菌緊密相關(guān)。一般來說，影響AIDS患者的最常見霉菌病是組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和南美芽生菌病(SarosiG.A.,DaviesS.F.,WestJ.Med.,1996；164,335-340)。

念珠菌的粘膜感染也是極其常見的。在正常患者中，所有這些霉菌病通常是自身限制性的，但在免疫抑制患者中變得高度侵襲性，導(dǎo)致漸進(jìn)性和普遍的傳播。

而且，生物體對現(xiàn)有療法的耐藥性導(dǎo)致的霉菌病增加在近年變得明顯。這一現(xiàn)象對于由白念珠菌導(dǎo)致的真菌感染和氟康唑與其他唑類尤其明顯(BastertJ.等,Int.J.Antimicrob.Agents,2001；17,81-91)。

由于其活性譜有限和其使用帶來的嚴(yán)重副作用，現(xiàn)在可獲得的抗真菌藥物不是完全令人滿意的。