[發明專利]并環類PI3K抑制劑

有效

• 申請號: 201510630910.2
• 申請日: 2015-09-29
• 公開（公告）號: CN105461714B
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 吳永謙
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D498/04;C07D401/04;C07D491/048;A61K31/5377;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及并環類PI3K抑制劑、或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、溶劑化物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑及藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防增殖性疾病的藥物中的應用。

背景技術

PI3K-AKt-mTOR信號通路在生物體內眾多細胞信號通路中占據相當重要的地位，參與細胞調控如增殖、代謝、生長、分化、凋亡等多種生命活動，在炎癥、腫瘤、代謝類疾病和心血管疾病的發病機制中起著重要作用。該信號傳導通路可以通過參與細胞自噬以及抑制細胞凋亡等機制誘導腫瘤發生(Amin等，Role of the PI3K/Akt,mTOR,and STK11/LKB1 pathways in the tumorigenesis of sclerosing hemangioma of the lung.,2008,38-44.)。PI3K-AKt-mTOR信號通路中比較熱門的三個蛋白是PI3K、AKt和mTOR，以這三個蛋白作為抗腫瘤靶點的腫瘤治療方案逐漸成為研究熱點。

PI3K是細胞內重要的信號轉導分子，根據PI3K的P110亞基結構特點和底物分子不同可將其分為三大類，其中第Ⅰ類PI3K功能最為重要(下面所述PI3K指的都是第Ⅰ類PI3K)。PI3K主要由催化亞基P110和調節亞基P85組成。PI3K可被生長因子、細胞因子、激素等細胞外信號刺激激活。PI3K的激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇環上3位羥基生成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PI-3,4P2)及3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,5P3)，它們均可作為第二信使在細胞中傳遞信號，介導PI3K的多種細胞功能，如這些脂質產物可通過與Akt的PH(pleckstrin homology)區結合來激活Akt。腫瘤抑制基因RTEN(phosphatase and tensin homologue)表達產物可誘導3-磷酸肌醇去磷酸化，從而可對PI3K途徑進行負調節。

通過抑制PI3K-AKt-mTOR信號通路發揮抗腫瘤作用的藥物比較多，包括PI3K/mTOR雙重抑制，例如Dactolisib、VS-5584、PI-103、GSK1059615、SAR245409等，這些藥物大多處在臨床實驗階段；也有單獨的mTOR抑制劑，比如Rapamycin、Everolimus、AZD8055等；然而，因mTOR抑制劑本身是一種免疫抑制劑，該抑制劑易帶來真菌或其他微生物的感染等副作用；除此之外，服用mTOR抑制劑后，部分患者還會產生一種非特異性的肺部炎癥—間質性肺炎。最近研究表示Rapamycin也易對mTORC2的活性產生干擾，產生類似的癥狀，如糖耐量下降及胰島素不敏感等。PI3K-AKt-mTOR信號通路抑制劑中更優選藥物是PI3K抑制劑，PI3K存在不同的亞型，不同亞型具有不同的功能，而抑制腫瘤細胞生長的最佳方案是有選擇的對突變亞型進行抑制，PI3K眾多亞型有基因突變發生，突變率最高的是PI3Kα，有研究報道，PI3Kα抑制劑也可以降低其他亞型抑制劑帶來的血小板降低、貧血、轉氨酶增高等副作用(Brana&Siu,BMC Medicine,Clinical development of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer treatment,2012,10-161)。但也有研究報道，只抑制PI3Kα會導致胰島素抵抗，帶來高血糖等副反應(jia S,Liu Z,Zhang S,et al,Nature,Essential roles of PI(3)K-P110βin cell growth，metabolism and tumorigenesis,2008,454:776-779.)。另有研究發現抑制PI3Kβ的突變有利于抑制由PTEN缺失引發的腫瘤(Kevin D.Courtney,Ryan B.Corcoran,and Jeffrey A.Engelman,journal of clinical oncology,2010,28,1075-1083.)，如果可以對PI3K的多種亞型同時產生抑制作用，則可以產生多重治療效果，對于針對該領域內的藥物研發產生顯著影響，并為臨床多重疾病，特別是腫瘤的治療提供更多的選擇。