[發明專利]針對術后慢性疼痛的藥物負載微球

有效

• 申請號: 201510629429.1
• 申請日: 2015-09-28
• 公開（公告）號: CN105748412B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 勒基特·厄里;加里·R·施特里沙塔;菲利普·布拉什科維奇
• 申請（專利權）人: 柯惠LP公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/14;A61K31/445;A61K47/34;A61L27/18;A61L27/54;A61P29/00;A61P23/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;李維盈

本發明公開了一種微球。所述微球包含至少一種生物可降解聚合物和至少一種局部麻醉劑，其中，約75％的所述至少一種局部麻醉劑經約72小時釋放，且約80％至約90％的所述至少一種局部麻醉劑經約120小時釋放，由此緩解慢性疼痛至少28天。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2014年09月26日提交的美國臨時專利申請第62/056,129號的權益和優先權，所述美國臨時專利申請的全部內容以引用的方式并入本文中。

技術領域

本發明涉及藥品、組合物、藥物-器件的組合產物，以及治療醫學疾病的方法。在實施方式中，本發明的組合物可用于治療慢性術后疼痛。在實施方式中，本發明涉及作為由可植入生物可降解微球中釋放的局部麻醉劑的劑量和釋放動力學的函數的最優化疼痛管理。

背景技術

持續數天甚至數周的術后疼痛困擾著許多病患。例如，緊隨開胸術的慢性疼痛會在休息時(例如，隨著淺呼吸)產生，并在咳嗽、伸展或扭動期間具有顯著的運動相關成分，如機械性痛覺過敏(mechano-hyperalgesia)。雖然已經顯示出多種局部的或其它的麻醉方法能夠減輕術后疼痛，但是，不同于劇痛，由于已知這類藥物對多種不同的靶向起作用，所以還沒有很好地理解慢性疼痛的作用機理。

之前已經在手術前后使用局部麻醉劑來減輕劇痛。盡管末梢神經阻滯，硬膜外麻醉劑和脊柱麻醉劑通常會產生約4至約12小時的麻木，它們無法長時間起效。還已經使用了幾種其它治療策略，包括連續注入局部麻醉劑，例如，通過置入傷口中的導管，以及向傷口周圍的組織緩慢釋放藥物的多種材料。適宜的傳遞材料包括多泡脂質懸浮液(例如，PaciraPharmaceuticals公司(圣地亞哥(San Diego)，加利福尼亞州)的一種布比卡因脂質體緩釋制劑)、骨蠟、生物可降解聚合物(如聚(乳酸-共-乙醇酸)，PLGA)和其它材料。由包含局部麻醉劑組合物的生物可降解材料構成的微球也已被公知，并被用于治療急性術后疼痛(例如，PLGA，如由麻省理工學院與波士頓兒童醫院之間的Langer-Berde合作最初開發出的Purdue Pharmaceuticals公司的那些產品)。然而，在公開范圍內沒有資料、數據或見解能夠暗示這些布比卡因的持續釋放制劑對慢性疼痛產生了任何影響。

在治療慢性術后疼痛中缺乏將局部麻醉劑的藥物劑量和藥物釋放動力學最優化的公開資料。仍然需要改進的藥物傳遞組合物，包括適用于治療慢性疼痛的那些藥物傳遞組合物。

發明內容

根據本發明的一個實施方式，提供了一種微球。所述微球包含至少一種生物可降解聚合物和至少一種局部麻醉劑，其中，約75％的所述至少一種局部麻醉劑經約72小時釋放，且約80％至約90％的所述至少一種局部麻醉劑經約120小時釋放，由此緩解慢性疼痛至少28天。

根據本發明的另一個實施方式，提供了一種微球。所述微球包含至少一種生物可降解聚合物和至少一種局部麻醉劑，其中，所述至少一種局部麻醉劑在初始的大約120小時基本上線性釋放，由此緩解慢性疼痛至少28天。

根據上述實施方式的一個方面，所述至少一種局部麻醉劑的存在量為所述微球的約60重量％。所述至少一種局部麻醉劑可包括下述的一種或多種：利多卡因、普魯卡因、可卡因、苯佐卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因、丁卡因、地布卡因、氯普魯卡因、依替卡因、奧布卡因、可卡乙堿、二甲卡因、布他卡因、鹽酸丙美卡因、丙美卡因、哌羅卡因、海克卡因、熒光素、丙對卡因，以及它們的組合。

根據上述實施方式的另一個方面，所述至少一種局部麻醉劑為布比卡因。

根據上述實施方式的再一個方面，所述至少一種生物可降解聚合物為聚(乳酸-共-乙醇酸)。所述聚(乳酸-共-乙醇酸)可以約75:25的比例包含聚乳酸與乙醇酸。

根據上述實施方式的一個方面，所述微球包含殼，該殼具有所述微球表面積的約1％至約60％的孔隙率。