[發明專利]3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制備方法

有效

• 申請號: 201510628810.6
• 申請日: 2015-09-28
• 公開（公告）號: CN106554311B
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 王明春;李慶毅
• 申請（專利權）人: 常州市卜弋科研化工有限公司;蘇威氟有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 南京同澤專利事務所(特殊普通合伙) 32245
• 代理人: 蔣欣

本發明涉及一種3?氟代烷基?1?甲基吡唑?4?羧酸的制備方法，包括以下步驟：步驟一、以式I所示的氟代乙酰鹵衍生物與二甲胺基乙烯基甲基酮縮合反應，生成式II所示的3?二甲胺基亞甲基?1,1?二氟代?2,4?戊二酮衍生物；步驟二、以所述式II所示的3?二甲胺基亞甲基?1,1?二氟代?2,4?戊二酮衍生物與甲基肼關環反應，生成式III所示的3?氟代烷基?1?甲基?4?乙酰基吡唑衍生物；步驟三、以所述式III所示的3?氟代烷基?1?甲基?4?乙酰基吡唑衍生物在堿性條件下氧化，再酸化，生成式IV所示的3?氟代烷基?1?甲基吡唑?4?羧酸。本發明的制備方法反應路線較短，原料成本較低，各步驟反應收率高，適于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的產業化合成方法。

背景技術

目前，全球氟化工產品(包括無機氟)總量約為250萬噸，銷售額逾210億美元。近五年來，全球氟化工產品的年平均增長率達3.5％。無機氟化物產品有近百種，總量約100萬噸，銷售額約20億美元，一半以上用于電子化學品、光學材料、催化劑等；含氟精細化學品有數千種，銷售額約150億美元，約占氟化工產品的70％。其中，含氟農藥的發展更是非常迅速，通過對活性，結構和作用機制的研究，多個重量級的含氟氮雜環類殺菌產品被開發出來。

在這些含氟氮雜環化合物中，3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸是重要的中間體。例如：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(CAS：176969-34-9)是一個重要的農藥中間體。在很多農藥新品種中扮演了非常重要的中間體角色，比如：拜耳作物科學公司推出的谷類殺菌劑聯苯吡菌胺(Bixafen)，巴斯夫推出的新品殺菌劑氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)，先正達推出的吡唑萘菌胺(Isopyrazam)、氟唑環菌胺(Sedaxane)等。

由于3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成上述酰胺類新型殺菌劑的關鍵中間體，其合成工藝的研究激起了化學家們的廣泛研究，現有的制備方法可以歸結為以下幾類：

一、二氟乙酸乙酯克萊森縮合的方法。是目前工業上大規模生產所采用的方法，在巴斯夫公司(BASF)的專利文獻WO2009106619中被公開。其工藝流程為：從二氟乙酸乙酯出發，經克萊森縮合反應得到二氟乙酰乙酸乙酯，再與原甲酸三乙酯縮合得到4,4-二氟-2-(乙氧亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯，與甲基肼關環后生成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMMP)，經氫氧化鈉水解，鹽酸酸化后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(DFPA)。其中，二氟乙酸乙酯的來源有不同的專利報道，有的是從四氟乙烯單體出發，經過四氟乙醚中間體，兩步合成二氟乙酸乙酯。還有的以二氯乙酸乙酯為原料，用氟化鉀將氯原子轉化成氟原子。該路線采用的是經典的合成方法學，具有收率較高，生產穩定的特點，缺點是路線較長，產生的廢氣、廢水、固體廢棄物較多。

二，二甲氨基丙烯酸乙酯法。在拜耳公司(Bayer)的專利文獻WO2009043444中被公開，另外，將二甲氨基用環己基氨基代替的類似方法在巴斯夫公司(BASF)的專利文獻WO2009133178中被公開。此類方法的工藝流程為：將二氟乙酰氟氣體通入到二甲氨基丙烯酸乙酯中，得到的中間體直接與甲基肼關環生成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMMP)，經氫氧化鈉水解，鹽酸酸化后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(DFPA)。其中，二氟乙酰氟氣體通過四氟乙醚的高溫裂解得到。該路線設計巧妙，具有步驟短，收率高的特點。但是，二甲氨基丙烯酸乙酯的合成成本偏高。