[發(fā)明專利]雙環(huán)[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510626898.8
• 申請日: 2011-12-22
• 公開（公告）號: CN105348185A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·李;H·周;J·維斯;D·多爾勒;J·福德
• 申請（專利權(quán)）人: H．隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;C07D241/24;C07D403/12;C07D401/12;C07D417/12;A61K31/444;A61K31/497;A61K31/506;A61P25/28;A61P25/00;A61P25/22;A61P25/24;A61P29/
• 代理公司: 隆天知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛

本申請是申請?zhí)枮?011800679233，申請日為2011年12月22日，發(fā)明名稱為“雙環(huán)[3.2.1]辛基酰胺衍生物及其用途”的專利申請的分案申請。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供雙環(huán)[3.2.1]辛基酰胺衍生物，以及使用其的藥物組合物和治療方法。

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及雙環(huán)[3.2.1]辛基酰胺衍生物，其用作代謝型谷氨酸受體5(mGlu5受體或mGluR5)的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，以及利用這些化合物的藥物組合物和治療方法。

谷氨酸為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)傳遞質(zhì)。一種調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)傳遞的方式為通過代謝型谷氨酸受體(mGluR)；另一方式為離子轉(zhuǎn)移受體。目前，已克隆8種mGluR且基于序列同源性、較佳信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑及藥理學(xué)分為三組。第I組mGluR包括mGluR1和mGluR5，而第II組包含mGluR2和mGluR3且第III組包含mGlu4、6、7及8受體。

mGlu受體在正常腦功能、以及神經(jīng)、精神和神經(jīng)肌肉病癥中具有重要作用。mGlu5受體主要位于突觸后且在腦邊緣區(qū)中高度表達(dá)。mGlu5受體也表達(dá)于丘腦、脊髓和迷走神經(jīng)系統(tǒng)，以及在皮膚中周邊表達(dá)于神經(jīng)末梢和C纖維上。

mGlu5受體的配體已顯示有希望用于周邊和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。參見，例如G.Jaeschke等人，“mGlu5receptorantagonistsandtheirtherapeuticpotential,”ExpertOpin.Ther.Patents,2008,18,2：123-142。另外有人提出，靶向正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)的谷氨酸類似物可能會受到關(guān)于不同mGluR亞型的腦滲透率低及選擇性不足的限制。合成激動劑因?yàn)橥ǔＴO(shè)計(jì)成在代謝上穩(wěn)定而可能導(dǎo)致連續(xù)受體刺激。由于可能的受體去敏問題該連續(xù)刺激不一定是合意的。同樣，關(guān)于受體占用率，合成拮抗劑可能導(dǎo)致受體功能長期阻斷，這可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥病理學(xué)的動力學(xué)不相容。

然而，對mGlu5受體的更具選擇性地且受控地“微調(diào)”作用通過別構(gòu)調(diào)節(jié)是可行的。參見，例如P.Bach等人，“Metabotropicglutamatereceptor5modulatorsandtheirpotentialtherapeuticapplications,”ExpertOpin.Ther.Patents,2007,17,4：371-381。別構(gòu)調(diào)節(jié)是指通過調(diào)節(jié)劑配體結(jié)合到受體上的位點(diǎn)，其不同于正構(gòu)主要底物或配體結(jié)合位點(diǎn)。該配體結(jié)合過程導(dǎo)致構(gòu)象改變，這可能深度影響蛋白功能(例如G蛋白偶聯(lián)受體如mGluR，包括mGluR5)。別構(gòu)調(diào)節(jié)mGlu5受體的新的mGluR5配體可改良傳統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑的治療窗和/或?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)病癥的治療。本發(fā)明針對這些及其他重要目的。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

L是–NHCO-或–CONH-；且

R¹和R²各自獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、酮環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其任選地用以下基團(tuán)獨(dú)立地單-、二-、或三-取代：烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-R³、-NHR³、-N(烷基)R³、-C(O)NHR³、-C(O)N(烷基)R³、-NHC(O)R³、-N(烷基)C(O)R³、-OH或-OR³，其中：