[發明專利]一種治療白細胞減少癥的藥物亞葉酸鈣組合物凍干粉針劑

在審

• 申請號: 201510622785.0
• 申請日: 2015-09-28
• 公開（公告）號: CN105078911A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 青島華之草醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/519;C07D475/04;A61P7/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療白細胞減少癥的藥物亞葉酸鈣組合物凍干粉針劑。

背景技術

亞葉酸鈣對甲氨蝶呤（MTX）具有解毒作用。MTX為葉酸拮抗劑，MTX的抗腫瘤作用機理在于其結構類似于葉酸，可抑制二氫葉酸還原酶的活性，造成細胞四氫葉酸（FH4）缺乏，從而影響嘌呤及嘧啶類核苷酸合成，抑制腫瘤細胞生長。MTX抑制腫瘤細胞生長的同時亦使得正常細胞尤其是生長較快的細胞內FH4缺乏，而產生較大的毒性作用。因此MTX的抗腫瘤作用不僅取決于其對腫瘤細胞的抑制，機體對MTX的耐受性亦影響其最終結果。CF是葉酸還原型的甲酰化衍生物，系葉酸在體內的活化形式，可為細胞直接提供FH4，而不需要二氫葉酸還原酶的作用，從而CF可以明顯拮抗MTX的毒性作用。

亞葉酸鈣能增強5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗腫瘤活性。5-FU能在體內轉變為氟脫氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），進而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結合需甲酰四氫葉酸（CH2FH4）的參與，在細胞內形成TS-CH2FH4-FdUMP三元復合物。但生理濃度CH2FH4形成的三元復合物容易分離。提供大劑量的CF后可使細胞內CH2FH4達到高濃度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元復合物結合緊密、穩定，從而增強了5-FU的抗腫瘤活性。

亞葉酸鈣在水中的溶解度不太理想，實踐中發現亞葉酸鈣在水溫低于30℃時不易溶解，溶解不好會造成含量降低，對溫度、PH值、氧氣等因素敏感，導致有關物質增加，不穩定，遇光易分解，儲存期穩定性差，使其制劑應用和臨床應用都受到一定限制，且增加了制劑成本。雖然亞葉酸鈣降低了抗腫瘤藥物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽視。現有技術都是通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩定性等問題，必須依賴特定的處方及工藝來達到其穩定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。

目前市售的亞葉酸鈣水針不穩定，遇光易降解，存儲期穩定性差，為進一步提高亞葉酸鈣制劑的穩定性，臨床使用時可采用凍干粉針的制劑形式，亞葉酸鈣本身溶解性差，采用傳統配制工藝，水溶液在低溫放置過程中易析出大量晶體，影響制劑含量和凍干后的復溶性，臨床使用時不能完全溶解，出現可見異物、不溶性微粒及澄清度不合格的現象，這些現象都表明，采用傳統凍干工藝制備的注射用亞葉酸鈣可能存在較多的微小顆粒。在這些顆粒中，直徑在5-20微米及以上的顆粒在通過肺毛細血管時可以阻塞血流，從而引起如肺栓塞并發癥甚至悴死，外源性顆粒也可在注射部位形成靜脈炎，同時還可能引起靜脈血管阻塞和患者傷害，存在較大的臨床安全隱患。迫切需要一種避免低溫結晶，改善亞葉酸鈣凍干粉針劑復溶性能的技術方案。

200910001262.9公開了一種亞葉酸鈣與苯丙氨酸的組合物及其制備方法的凍干粉針劑及其制備方法，亞葉酸鈣與苯丙氨酸組合物雖然解決了配制時水溶性問題、但難解決復溶時可見異物和澄清度不合格的問題。

本發明人從亞葉酸鈣固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備出了一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物與現有技術相比穩定性好，在水中的溶解性、流動性與現有技術相比得到明顯的改善，解決了現有技術中亞葉酸鈣水溶性差、穩定性不好、有關物質含量高的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提高了藥效，利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，復溶性好，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。

發明內容

本發明的發明目的在于提供一種治療白細胞減少癥的藥物亞葉酸鈣組合物凍干粉針劑。

為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：

本發明一種治療白細胞減少癥的藥物亞葉酸鈣組合物凍干粉針劑，包括亞葉酸鈣和賦形劑，所述的亞葉酸鈣為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

作為優選，以重量份計，所述組合物由0.8重量份的亞葉酸鈣、0.4-0.8重量份的賦形劑組成。

作為優選，以重量份計，所述組合物由0.8重量份的亞葉酸鈣、0.6重量份的的賦形劑組成。

作為優選，所述的組合物凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟：

取本發明亞葉酸鈣化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的賦形劑，調節pH值，然后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為亞葉酸鈣重量的150倍，然后用活性炭粗濾，依次經1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-35℃的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。