[發明專利]一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合物片劑

在審

• 申請號: 201510619207.1
• 申請日: 2015-09-25
• 公開（公告）號: CN105055357A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 青島華之草醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/40;A61P3/06;C07D207/34;A61K47/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療高膽固醇血癥的藥物阿托伐他汀鈣組合物片劑。

背景技術

阿托伐他汀鈣(AtorvastatinCalcium)屬于羥甲戊二酰CoA(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制肝臟內HMG-COA還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，并通過增加細胞表面的肝臟低密度脂蛋白受體以增強低密度脂蛋白的攝取和代謝。阿托伐他汀鈣可有效降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性膽固醇血癥以及混合型脂類代謝障礙患者血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油三酯水平，同時不同程度地升高高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白Al水平。阿托伐他汀鈣有10mg、20mg、40mg和80mg等多種規格，劑型有片劑、分散片、膠囊等。

阿托伐他汀鈣具有高親脂性，水溶性差，且具有較強的苦味，對潮濕、光、熱和低pH等均敏感，特別在低pH情況下可被降解成內酯。阿托伐他汀鈣在酸性環境中溶解性較差，在酸性環境中，所有摻入藥物配方中的阿托伐他汀鈣都不能溶解，因為阿托伐他汀鈣的溶解度低，使得不可能制備出生物活性穩定、效果一致的制劑。經檢測，市售品(立普妥，輝瑞制藥)在pH1.2鹽酸介質中10min溶出度大概在36%左右。如何提高制劑穩定性及藥物在酸性介質中溶出度一直困擾著藥劑學人員。

阿托伐他汀鈣在酸性條件下，具體的講，是胃酸條件下會降解為其內酯形式，該內酯形式的分子并沒有降脂活性，但是會引起眾所周知的他汀類藥物的肌痛的副作用。

眾所周知，健康成人胃液成酸性，大致與0.1M鹽酸相當，并且正常的藥物胃排空時間大約為2小時左右，阿托伐他汀鈣的固體制劑經口服后，在胃液中滯留2小時，無可避免地會發生降解。

對于阿托伐他汀鈣不穩定的物質特性，曾有文獻報道企圖通過優化阿托伐他汀藥物制劑配方工藝來解決這一難題。例如，在片劑制備的配方中加入堿性或緩沖劑(W000/35425、W094/16603)。

中國專利CN1630510A公開了藥物形式的阿托伐他汀鈣、其組合物和包含阿托伐他汀鈣的藥物制劑，采用濕法制粒技術，在處方中加入碳酸鈣作為穩定劑，以保證藥物處于堿性環境中，避免藥物降解及提高藥物溶出度。

中國專利CN102920675A公開了一種阿托伐他汀鈣片劑及其制備方法，采用濕法制粒壓片。該專利加有22.01份的碳酸鈣作為填充劑，并包有薄膜衣，同時加有聚山梨酯80作為溶出促進劑，其中的碳酸鈣可以起到穩定作用，但仍然不能完全解決貯存過程中有關物質升高的問題。

中國專利CN103705484A公開了一種穩定的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，包括片芯和薄膜衣層，片芯由阿托伐他汀鈣和填充劑、崩解劑、潤滑劑以及適當用量的復合穩定劑組成，薄膜衣層含有碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉等穩定劑。

以上專利均通過加入碳酸鈣等堿性物質，使得阿托伐他汀鈣在堿性條件下穩定，減少了雜質的產生。但是大量的碳酸鈣會與胃酸反應，導致便秘、胃腸脹氣、消化不良等不良反應。

中國專利CN1911209A公開了一種快速崩解的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，采用濕法制粒制備阿托伐他汀鈣片，配方中加入大量崩解劑。但是大量崩解劑帶來的問題是容易吸潮，從而導致阿托伐他汀鈣的降解。再者，配方中加入一定量的十二烷基硫酸鈉，提高體外溶出度，但是表面活性劑的加入會帶來胃腸道刺激。

中國專利CN102309462A提供一種阿托伐他汀鈣片劑，采用干法二次制粒技術，工藝較為復雜，穩定性較差，且在酸中不能完全溶出。

中國專利CN102138910A采用直接壓片技術，將阿托伐他汀鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。但在酸中30min僅溶出60％，未能完全快速溶出。同時，乳糖為偏酸性物質，會導致阿托伐他汀鈣的降解。

中國專利CN103006602A公開了一種快速溶出的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，將阿托伐他汀鈣溶解在甲醇中，加入崩解劑分散均勻，研細，控制混懸液的粒度D90＜20微米，將此混懸液在流化床中噴霧到藥用小丸上包衣得載藥小丸，載藥小丸和藥用輔料直接壓片制備而成。該發明采用偏酸性的乳糖及極易吸濕的交聯聚維酮，會導致阿托伐他汀鈣的降解。

中國專利CN101791297B公開一種阿托伐他汀鈣口崩片及其制備方法，制備阿托伐他汀鈣無味微囊，但工藝復雜，且溶出不快。