[發(fā)明專利]抑制酪蛋白激酶2活性在促進(jìn)I型干擾素表達(dá)的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510617485.3
• 申請日: 2015-09-24
• 公開（公告）號: CN105457029A
• 公開（公告）日: 2016-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖暉;杜旻;劉晶華;謝亞棟;鐘勁;向禹
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海巴斯德研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61K31/7088;A61K39/395;A61P31/12;A61P35/00;A61P25/28;A61P37/02;G01N33/68;C07K14/56;A61K31/4192;A61K31/4184;A61K31/3
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 劉妍珺;陳詳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及免疫學(xué)治療領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及酪蛋白激酶2抑制劑在促進(jìn)I型干擾素及其下游基因表達(dá)中的新用途。

背景技術(shù)

I型干擾素包括IFNα和IFNβ兩種，它們與細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后激活蛋白激酶Jak1和Tyk2，隨后活化轉(zhuǎn)錄因子STAT1或/和STAT2，誘導(dǎo)上百種基因的表達(dá)(干擾素誘導(dǎo)基因，ISGs)，包括MX1、MX2、Rsad2/Viperine、CXCL10/IP-10等。

干擾素誘導(dǎo)的這些基因在細(xì)胞的繁殖和凋亡、血管生成、T細(xì)胞免疫反應(yīng)等過程中起著重要的生理作用。因此I型干擾素在免疫相關(guān)性疾病中的應(yīng)用得到了廣泛的研究。

I型干擾素的表達(dá)是受模式識別受體(PRRs，PatternRecognitionReceptors)及其介導(dǎo)的信號通路所誘導(dǎo)的。這些模式識別受體包括Toll樣受體(Toll-likereceptors/TLRs)、NOD樣受體(NOD-likereceptors/NLRs)、RIG-I樣受體(RIG-I-likereceptors/RLRs)和胞漿內(nèi)DNA受體(cytosolicDNAsensors，CDSs)通過識別組織中死亡的細(xì)胞所分泌的RNA和DNA等“模式分子”(PAMPs，Pathogen-AssociatedMolecularPatterns)，激活復(fù)雜的信號通路(包括蛋白激酶TBK1、IKKα/β和MAPkinases)，活化關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄因子IRF3、NFκB和AP-1等，誘導(dǎo)I型干擾素、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，激活天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，實(shí)施宿主防御和組織修復(fù)等生理功能。

但是I型干擾素表達(dá)過量或異常也會(huì)引起疾病，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，因此體內(nèi)往往存在調(diào)控I型干擾素的負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，以避免干擾素的異常表達(dá)。這些調(diào)控機(jī)制往往導(dǎo)致在病理狀態(tài)下，I型干擾素也不能有效的表達(dá)，從而導(dǎo)致各種免疫反應(yīng)不足的相關(guān)性疾病。因此如何在病理狀態(tài)下，突破機(jī)體調(diào)控I型干擾素表達(dá)的機(jī)制，從而有效地治療免疫相關(guān)性疾病，是基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一個(gè)重要課題。

因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種提高人體自身I型干擾素表達(dá)，提高人體免疫功能的有效方法，以治療多種感染性和非感染性的人類疾病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種CK2抑制劑在促進(jìn)I型干擾素表達(dá)中的應(yīng)用。

本發(fā)明第一方面，提供了一種酪蛋白激酶2(Caseinkinase2，CK2)抑制劑的用途，(i)用于制備促進(jìn)I型干擾素(IFNα/β)和/或I型干擾素誘導(dǎo)基因或其蛋白表達(dá)的藥物組合物；和/或(ii)用于制備治療和/或預(yù)防I型干擾素缺乏相關(guān)疾病的藥物組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的CK2來源于哺乳動(dòng)物，較佳地，來源于人、小鼠、大鼠。

在另一優(yōu)選例中，所述的I型干擾素缺乏是指在疾病發(fā)生前和或/疾病發(fā)生后，I型干擾素表達(dá)量和/或活性的降低。

在另一優(yōu)選例中，所述的I型干擾素缺乏相關(guān)疾病是指缺乏I型干擾素會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生和/或加重、且提高I型干擾素的表達(dá)量和/或活性后能夠?qū)λ黾膊∑鸬街委熀?或預(yù)防作用的疾病。

在另一優(yōu)選例中，所述的抑制劑包括CK2的反義核酸、抑制性microRNA、抗體或小分子化合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的抗體包括小分子多肽。

在另一優(yōu)選例中，所述的抑制劑為CK2基因的siRNA、shRNA。

在另一優(yōu)選例中，所述的CK2基因的shRNA如(SEQIDNO.:1-2所示)

Forward(SEQIDNO.:1):

5’CCGGCCGAGTTGCTTCTCGATATTTCTCGAGAAATATCGAGAAGCAACTCGGTTTTTG3’；

Reverse(SEQIDNO.:2):

5’AATTCAAAAACCGAGTTGCTTCTCGATATTTCTCGAGAAATATCGAGAAGCAACTCGG3’。

在另一優(yōu)選例中，所述的CK2蛋白的氨基酸序列的Genbank登錄號為NP_031814.2(小鼠)和NP_808227.1(人)。

在另一優(yōu)選例中，所述的CK2蛋白的編碼核苷酸序列的Genbank登錄號如NM_007788.3(小鼠)和NM_177559(人)所示。

在另一優(yōu)選例中，所述的I型干擾素缺乏相關(guān)疾病包括：病毒感染性疾病、惡性腫瘤、多發(fā)性硬化。