[發明專利]一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物顆粒劑

在審

• 申請號: 201510589951.1
• 申請日: 2015-09-17
• 公開（公告）號: CN105125504A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 青島華之草醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/47;C07D215/14;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物顆粒劑。

背景技術

匹伐他汀鈣是日產化學公司和興和株式會社開發的第一個全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強效他汀類降脂藥物，主要用于治療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊，并于2003年7月17日首次在日本批準上市，后續相繼在韓國、泰國、中國和美國上市。國外以其臨床試驗中顯示的強大的降脂效力而被譽為“超級他汀”。面對高血脂癥發病率的日益提高，我們需要尋找更加高效的藥物。

本發明提供一種匹伐他汀鈣新晶型化合物，是一種不同于現有技術報道的匹伐他汀鈣，通過試驗研究發現該化合物制成的顆粒劑在提高穩定性的同時具有顯著提高匹伐他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。

發明內容

本發明的發明目的在于提供一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物顆粒劑。

為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：

本發明涉及一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物顆粒劑，所述的組合物顆粒劑由匹伐他汀鈣、甘露醇、蔗糖、叔丁基-4-羥基苯甲醚、海藻酸鈉、純化水、二氧化硅制成；所述的匹伐他汀鈣為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明的第一優選技術方案為：以重量份計，所述的組合物顆粒劑由0.2重量份的匹伐他汀鈣、4.3-4.7重量份的甘露醇、14.2-14.6重量份的蔗糖、1.3-1.7重量份的叔丁基-4-羥基苯甲醚、1.3-1.7重量份的海藻酸鈉、4.3-4.7重量份的純化水、0.2-0.4重量份的二氧化硅制成。

本發明的第二優選技術方案為：以重量份計，所述的組合物顆粒劑由0.2重量份的匹伐他汀鈣、4.5重量份的甘露醇、14.4重量份的蔗糖、1.5重量份的叔丁基-4-羥基苯甲醚、1.5重量份的海藻酸鈉、4.5重量份的純化水、0.3重量份的二氧化硅制成。

本發明的第三優選技術方案為：所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟：

1）根據工藝處方量稱量；

2）原料處理：將原料粉碎100目篩；

3）預混：選擇三維運動混合機，將處方量的匹伐他汀鈣與甘露醇用等量遞加的方式混合，混合速度12r/min，每次混合5min；

4）混合制粒：將預混完的匹伐他汀鈣和甘露醇與處方量的蔗糖、叔丁基-4-羥基苯甲醚、海藻酸鈉加到濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入適量純化水，濕混切割120-150秒制軟材，選擇18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒；

5）干燥過篩：調節沸騰干燥機進風溫度50-55℃，將濕顆粒置于沸騰干燥機中進行干燥，干燥至水分＜3.0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-30目之間的顆粒；

6）總混：將整粒后的干顆粒和處方量的二氧化硅加入到混合機中，混合速度12r/min，開啟混合機混合30分鐘；

7）包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。

本發明的第四優選技術方案為：所述的匹伐他汀鈣的晶體的制備方法包括以下步驟：

（1）將匹伐他汀鈣粗品進行研磨，過60目篩，然后加入到體積為匹伐他汀鈣重量的6倍的甲醇中，130轉/分鐘攪拌10分鐘；

（2）90轉/分鐘攪拌下加入體積為匹伐他汀鈣重量的4倍的甲醇，同時升溫至45℃；

（3）溶液加完后，靜置4小時，150轉/分鐘攪拌的條件下滴加0℃的體積為匹伐他汀鈣重量的8倍乙醚、氯仿的混合溶液，乙醚、氯仿的體積比為3:2，2h內勻速滴加完畢；

（4）滴加完成后降溫至-5℃，在110轉/分鐘的攪拌速率下繼續攪拌2h，靜置1h析出晶體，過濾，洗滌，真空干燥獲得匹伐他汀鈣晶體。

下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明：

固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型狀態也稱為“同質異晶”現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性質可能是不同的。對于理化性質不同的“同質異晶藥物”，在臨床上也可以表現出不同防治疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。

本發明人經過大量的試驗得到了一種不同于現有技術的匹伐他汀鈣新晶型結構，并通過試驗，表明該新晶型化合物制成的顆粒劑在提高穩定性的同時具有顯著提高匹伐他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。