[發明專利]表雄酮和去氫表雄酮糖基化衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510587233.0
• 申請日: 2015-09-16
• 公開（公告）號: CN105175478B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 仇文衛;易正芳;陳煌;彭世鴻;崔海偉;汪炎;何小龍;劉明耀
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于醫藥及其制備和應用的技術領域，具體涉及一種表雄酮糖基化衍生物和去氫表雄酮糖基化衍生物及其制備方法和在制備抗乳腺癌藥物中的應用。

背景技術

腫瘤細胞的代謝比正常細胞旺盛，尤其是惡性腫瘤更為明顯。腫瘤細胞代謝的異常使其對糖等物質的需求更為迫切。糖綴合物的糖鏈大多存在于細胞表面和細胞分泌的蛋白上，與細胞通訊、信號傳遞密切相關。同時，糖類化合物對某些細胞具有特異性尋靶作用，能夠進行藥物的定向轉運。糖基部分可以通過增加藥物的溶解性，提高其與腫瘤細胞結合的特異性，從而改變母體藥物的藥理活性。有研究表明在kryptogenin的C-3位和C-26位通過糖苷鍵同時引入單糖得到糖基化修飾的甾體衍生物如式A和式B所示，其對宮頸癌HeLa細胞株表現出優于母體10倍的抑制作用，半數抑制濃度IC₅₀分別為4.25μM和8.36μM(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2007,17(1):156-160)；甾體糖衍生物具有強效的廣譜抗腫瘤活性，甚至對于白血病耐藥細胞以及各種肺癌細胞株同樣有效。

如式C所示化合物，其抗腫瘤活性(IC₅₀)是一些常規臨床抗癌藥如嘧吡霉素C、阿霉素、喜樹堿以及紫杉醇等的10至100倍(CarbohydrateResearch,2002,337(14):1269-1274)。構效關系分析表明甾體母核以及糖基結構是該類化合物保持高效抗腫瘤活性的關鍵。

去氫表雄酮是人體外周循環中的最常見的內源性甾體激素，其主要由腎上腺皮質分泌，是生物合成雄激素和雌激素的重要前體物質。表雄酮是去氫表雄酮在人體代謝過程中的重要中間產物之一。作為合成各種甾體激素類藥物的重要中間體，去氫表雄酮和表雄酮及其衍生物的抗腫瘤活性在近些年來受到了越來越多的關注。有研究表明，體內去氫表雄酮具有廣泛的生物學活性。目前，從去氫表雄酮的衍生物阿比特龍(Abiraterone)已成為治療去勢抵抗性前列腺癌的重要藥物；近期中國專利(專利申請號：201410682215.6)報道了表雄酮C-16、C-17位稠合噻二唑環衍生物(CH21)和去氫表雄酮C-16、C-17位稠合噻二唑環衍生物(CH12)具有較好的抑制乳腺癌細胞株T47D增殖活性。

以CH12和CH21作為先導化合物，并引入糖基結構改善其水溶性，進而增強其抗腫瘤活性及選擇性，對開發新的抗腫瘤藥物的具有重要的意義。

發明內容

為克服現有技術的缺陷，本發明提出了一種表雄酮糖基化衍生物和去氫表雄酮糖基化衍生物及其制備方法，將苯甲酰保護的單糖三氯乙酰亞胺酯與CH21或CH12為原料，形成糖苷鍵；然后脫除糖環的苯甲酰基保護基，得到所述的表雄酮糖基化衍生物和去氫表雄酮糖基化衍生物。本發明的制備方法簡單，合成路線短，原料簡單易得，適合工業化的大規模生產。

本發明提出了一種表雄酮糖基化衍生物，其結構如式(1)所示：

其中，R選自：

四種中的一種。

本發明還提出的一種去氫表雄酮糖基化衍生物，所述去氫表雄酮糖基化衍生物結構如式(2)所示：

其中，R選自：

四種中的一種。

本發明還提出一種表雄酮糖基化衍生物的制備方法，所述方法包括：(1)偶聯反應：將苯甲酰保護的單糖三氯乙酰亞胺酯與式(m)所示的表雄酮C-16、C-17位稠合噻二唑環衍生物CH21在溶劑二氯甲烷中，在三氟甲磺酸三甲基硅脂的催化下室溫進行偶聯反應6-12小時，形成糖苷鍵，其中，苯甲酰基保護的單糖三氯乙酰亞胺酯作為單糖活性給體，結構如式(A-3)、(B-3)、(C-3)或(D-3)所示；(2)脫保護：在體積比為1：1的無水四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中，甲醇鈉為堿水解苯甲酰基，室溫條件下反應3-6小時，脫除糖環苯甲酰基保護基得到一類如式(1)所示的表雄酮糖基化衍生物；

其中，優選地，所述表雄酮糖基化衍生物的結構式如式(A-5-1)、式(B-5-1)、式(C-5-1)和或式(D-5-1)所示。