[發明專利]一種富集了NUC-1031單一異構體的組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510586447.6
• 申請日: 2015-09-16
• 公開（公告）號: CN106539810B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 袁建棟;黃仰青;繆林峰;顧家寧;梁朝華;王征野;孫占莉
• 申請（專利權）人: 濟南高合醫療科技有限公司
• 主分類號: A61K31/7068
• 分類號: A61K31/7068;C07H19/10;C07H1/00;C07H1/06;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州知途知識產權代理事務所(普通合伙) 32299
• 代理人: 陳瑞瀧

本發明涉及一種富集了化合物（S_p?1）的組合物，該組合物在體外對腫瘤細胞增殖活性抑制作用顯著高于NUC?1031和化合物（R_p?1）。本發明還涉及該組合物的制備方法，具體采用將第一步反應產物進行異構體分離，再經過2步化學合成，制備包含高純度化合物（S_p?1）的組合物。該方法操作簡便，成本低，最終制備的組合物中含單一異構體（S_p?1）純度高，HPLC純度在97%以上，進一步的在99%以上，該方法適合工業化生產，制備的組合能夠滿足臨床研究需要。此外，本發明還涉及該組合物的用途以及含該組合物和至少一種藥學可接受的賦形劑的藥物組合物。

技術領域

本發明涉及一種富集了NUC-1031單一異構體的組合物及其制備方法，還涉及該組合物的用途以及含該組合物和至少一種藥學可接受的賦形劑的藥物組合物，本發明還涉及晶體形式的化合物Sp-1及其制備方法。

背景技術

NUC-1031是吉西他濱前藥，由NuCana BioMed 公司開發，目前處于臨床II期，用于治療晚期實體瘤，胰腺癌，乳腺癌等癌癥。NUC-1031的CAS為840506-29-8，具有下式1所示的結構，包含（Rp-1）和（Sp-1）兩種單一異構體：

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，。

WO2005012327說明書第70頁公開了NUC-1031的具體結構及制備方法，具體采用吉西他濱與芐基-（苯甲酰基-L-丙氨酸）-氯代磷酸酯以摩爾比為1:3，在NMI存在條件下，以THF/吡啶為溶劑反應2小時，得到粗品，采用硅膠柱分離純化，以二氯甲烷/甲醇（95:5）洗脫，得到泡沫狀固體，收率僅為16%。

WO2014076490A1公開了以下制備NUC-1031的方法，

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將3’-Boc保護的吉西他濱（100mg）與2mol當量的苯基（芐基-L丙氨酸）氯代磷酸酯（150mg）反應，并以0.5mol當量的三（乙酰丙酮）鐵（III）（56mg）作為催化劑，1.5mol當量的DIPEA(55μL)作為堿，10mlTHF作為反應溶劑，氮氣保護下，室溫反應24小時，收率45%，其中異構體R_p:S_p=3:1。

題目為Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A SuccessfulApproach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a NewAgent (NUC-1031) in Clinical Development（Journal of Medicinal Chemistry，Volume 57，Issue 4，Pages 1531-1542）的文獻報道了下式化合物5f以二氯甲烷為溶劑，在TFA存在下脫去羥基保護，最后通過硅膠柱純化制備NUC-1031的方法，收率70%，其中異構體的含量分別為48%，52%。

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目前現有技術中沒有關于NUC-1031單一異構體的制備方法報道，由于NUC-1031分子結構中手性P的兩個對應異構體結構非常相似，極性非常接近，通過從NUC-1031混旋體中分離出高純度的單一異構體，變得非常困難，尤其要在純化過程中同時兼顧純度和收率，就更加困難了。發明人嘗試了本領域常規的結晶、硅膠柱層析、以及C18硅膠鍵合的反相制備色譜和球型硅膠的正相制備色譜及手性色譜分離等各種方法對NUC-1031進行純化，均難以分離出純度不低于90%的單一異構體。