[發(fā)明專利]一種治療消化性潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物片劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510585467.1
• 申請日: 2015-09-16
• 公開（公告）號: CN105106150A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉學(xué)鍵
• 申請（專利權(quán)）人: 青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4439;C07D401/14;A61P1/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療消化性潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物片劑。

背景技術(shù)

艾普拉唑，又名IY-81149，是由韓國一洋制藥公司研制的一種不可逆型的新型質(zhì)子泵抑制劑，其抑制幽門螺桿菌(HP)作用比奧美拉唑強(qiáng)，有效劑量僅為奧美拉唑的1/4，不易產(chǎn)生抗藥性，且毒副作用不明顯；艾普拉唑與原有同類產(chǎn)品相比，已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品在引起胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈等方面的缺陷，同時能增強(qiáng)對動力障礙樣功能性消化不良(GERD)及其他酸相關(guān)性疾病的療效，且起效更快，抑酸效果更好，t1/2更長，能持續(xù)抑酸及控制夜間酸分泌；其代謝對CYP2C19的依賴性小，受酶基因多態(tài)性影響小。半衰期長，全天維持較高的抑酸水平，胃pH>4的時間明顯延長，有效減少夜間酸突破的現(xiàn)象；療效不受肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素同工酶CYP2C19代謝多態(tài)性影響的藥物，個體差異小；其是治療包括胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和Zollinger-Ellisonsyndrome綜合癥在內(nèi)的與胃酸分泌相關(guān)疾病治療的強(qiáng)效藥。

艾普拉唑是麗珠集團(tuán)2007年全球首家上市的新型強(qiáng)效質(zhì)子泵抑制腸溶片，適用于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉唑的4倍以上，奧美拉唑腸溶制劑的日服量為40mg，艾普拉唑則只需5-10mg；半衰期長，體內(nèi)作用時間長，不經(jīng)過CYP2C19代謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對不同基因型患者無個體差異；不良反應(yīng)更少。為適應(yīng)消化道出血的患者，發(fā)揮艾普拉唑抑酸作用強(qiáng)的特點(diǎn)，使胃內(nèi)pH迅速達(dá)到6以上，止血因子快速起效。

艾普拉唑呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的解決艾普拉唑穩(wěn)定性問題的途徑主要包括改變劑型或改變藥物的晶型。

中國專利CN102038648B公開了一種治療消化性潰瘍的注射劑以及制備方法，所選的活性成分為艾普拉唑鈉。該制劑由艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和／或金屬離子螯合劑組成，其中上述各組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為艾普拉唑1份，賦形劑1-30，抗氧劑0-10份和／或金屬離子螯合劑0-0.3份。有效改善了艾普拉唑鈉酸性條件下穩(wěn)定性差的問題。但是，該發(fā)明專利處方中加入硫代硫酸鈉，增加了藥物對血管刺激性的風(fēng)險。同時根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)可知，在保證藥物療效、復(fù)溶性以及產(chǎn)品外觀的基礎(chǔ)上，輔料的種類與用量越少越好，不但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可以節(jié)約生產(chǎn)成本。

專利CN101687848B公開了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動力學(xué)最穩(wěn)定的一種晶型；其它四種晶型是由晶型A通過不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性溶劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來制備長效藥物成分。其中描述了晶型A的制備方法：3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg，15.0份)裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫度至5℃(2-8℃)，加入艾普拉唑(0.400kg)，攪拌1小時，濾去濾液，濾餅用3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(2×0.400kg，2×1.00份)漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)并在20-25℃下減壓濃縮，直到?jīng)]有餾出物。再向燒瓶中加入0.5％NH4OH/EtOH(1.00kg，2.50份)，以及二氯甲烷(2.40kg，6.00份)。得到的溶液在20-25℃下減壓濃縮至ca.1.2L(3.00量)。再加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，調(diào)節(jié)至5℃(2-8℃)，攪拌45分鐘。濾去濾液后用0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，EtOH(0.200kg，0.500份)和MTBE(2×0.200kg，2×0.500份)漂洗。濾餅干燥2小時，再在最高溫度為53℃條件下真空干燥92小時，即得外消旋艾普拉唑晶型A。

專利CN103172618A公開了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾普拉唑溶解在鹵代烷烴和無水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙醚溶劑中，攪拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25℃，其中所述鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種，鹵代烷烴和乙醚的體積比為1:25～10，鹵代烷烴和無水甲醇的體積比為1:1。