[發明專利]一種治療腦血管疾病的藥物鹽酸法舒地爾組合物

在審

• 申請號: 201510584219.5
• 申請日: 2015-09-15
• 公開（公告）號: CN105213404A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 青島華之草醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/551
• 分類號: A61K31/551;A61P9/10;C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療腦血管疾病的藥物鹽酸法舒地爾組合物。

背景技術

鹽酸法舒地爾（fasudilhydrochloride，1），是日本旭化成株式會社和名古屋大學合作開發的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細胞內Ca²⁺拮抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改善腦組織微循環，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應用范圍還將不斷擴展，市場前景看好。

由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變等理化性質的變化，從而影響產品穩定性、有效性、安全性等內在品質。然而現有技術并未提出相應的解決方案，現有技術所涉及的晶型也未對此進行改善。

物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。藥物的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在顯著差異，導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。

本發明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到了一種不同于現有技術的鹽酸法舒地爾化合物，該化合物與現有技術相比，純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。

發明內容

本發明的發明目的在于提供一種治療腦血管疾病的藥物鹽酸法舒地爾組合物。

為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：

本發明涉及一種治療腦血管疾病的藥物鹽酸法舒地爾組合物，所述的組合物由鹽酸法舒地爾0.8-1.4重量份，氯化鈉0.04-0.08重量份組成；所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明的第一優選技術方案為所述的組合物由鹽酸法舒地爾0.9-1.2重量份，氯化鈉0.05-0.07重量份組成。

本發明的第二優選技術方案為所述的組合物由鹽酸法舒地爾1重量份，氯化鈉0.06重量份組成。

本發明的第三優選技術方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟：

（1）按比例稱取鹽酸法舒地爾晶體和氯化鈉，充分混合；

（2）分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。

本發明組合物中的鹽酸法舒地爾晶體的制備方法包括以下步驟：

（1）將鹽酸法舒地爾溶解于丙酮、丁酮和水的混合溶劑中，每克鹽酸法舒地爾的需要溶劑用量為50ml，丙酮、丁酮和水的體積比為1:1:3.5；

（2）加熱到30℃溶解后，冷卻到室溫后加入晶種；

（3）冷卻至0℃以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-15℃，過濾，干燥，收集結晶物即得鹽酸法舒地爾晶體。

固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型狀態也稱為“同質異晶”現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性質可能是不同的。對于理化性質不同的“同質異晶藥物”，在臨床上也可以表現出不同防治疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。

現有技術中，針對鹽酸法舒地爾的晶型，已經有不少研究，但是雜質含量、穩定性及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。

本發明經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的鹽酸法舒地爾晶體化合物，通過試驗驗證，驚喜地發現該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。