[發(fā)明專利]左炔諾孕酮片及其制法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510583952.5
• 申請日: 2015-09-14
• 公開（公告）號: CN105106149B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 顏弘
• 申請（專利權(quán)）人: 北京利齡恒泰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/567;A61P15/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有左炔諾孕酮即左炔諾孕酮的緊急避孕藥物組合物特別是其片劑，用于性交后緊急避孕，并提供了該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明左炔諾孕酮左炔諾孕酮片劑可用于緊急避孕并且具有優(yōu)異的藥學性能。

背景技術(shù)

目前廣泛使用的婦女用避孕藥(不包括外用避孕藥)有兩類主要藥物。一類是雌激素的衍生物或其活性或部分活性模擬物，如炔雌醇、炔雌醚、雌二醇、奧美昔芬等；另一類是孕激素或其衍生物或其活性或部分活性模擬物，如炔諾酮、左炔諾孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮、地索高諾酮(Desogestrel)、孕二烯酮(Gestodene)、米非司酮、3-酮地索高諾酮(3-Keto-desogestrel)、醋高諾酮肟(Norgestimate)、地諾孕酮(Dienogest)、醋酸諾美孕酮(Nomegestrol)、屈螺酮(Drospirenone)、曲美孕酮(。Trimegestrone)等。在實際藥物研究或臨床使用中，一般以這兩類藥物之一以不同劑量組成單方或這兩類藥物以不同劑量組成復方，并通過不同的藥物傳遞方法，形成了一系列婦女用避孕藥。

目前通常使用的終止妊娠的藥物一般是采用抗孕激素藥物與子宮肌興奮劑前列腺素類藥物合用。其中，所使用的抗孕激素類藥物包括米非司酮和處于不同研究開發(fā)狀態(tài)的利洛司酮(Lilopfistone)、奧那司酮(Onapristone)等；其中所使用的前列腺素類藥物包括米索前列醇、卡前列甲酯等。目前所采用的藥物終止妊娠的一類比較成熟的具體臨床方案一般是，在一次高劑量或幾次低劑量服用米非司酮后，再口服或陰道使用米索前列醇。

左炔諾孕酮(Levonorgestrel，LNG)是應用較廣的一種口服避孕藥。它可以抑制排卵并阻止孕卵著床，同時使宮頸黏液濃度增大，阻止精子前進。

左炔諾孕酮主要用作探親避孕藥和緊急避孕藥，與雌激素合并使用，系短效和長效口服避孕藥，有抑制排卵作用，是當前國內(nèi)外應用最廣泛的。也可用于治療月經(jīng)不調(diào)，子宮功能性出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。適應癥狀

通常，左炔諾孕酮與炔雌醇組成復合片或雙相片、三相片，用作短效口服避孕藥，通過改變劑型可用作多種長效避孕藥?？诜昭杆?，經(jīng)0.5～2小時血濃度達峰值，T1/2為10～24小時。蛋白結(jié)合率93～95％，生物利用度100％。較多分布在肝、腎、卵巢及子宮，代謝物主要以葡萄糖醛酸鹽和硫酸鹽形式從尿和糞便中排泄。與炔雌醇組成復合片或雙相片、三相片可作為短效口服避孕藥。復合片降低高密度脂蛋白較明顯，雙相片、三相片則影響較??；由于三相片每周期減少該品用量約40％，不良反應少。左炔諾孕酮是目前國際上應用最廣泛的一種口服避孕藥，用于婦女避孕。其埋植劑自1983年在芬蘭上市后，現(xiàn)已被多個國家批準使用。5.5萬名埋植者的經(jīng)驗表明妊娠率非常低，5年累積約3.9％。

左炔諾孕酮為全合成的強效孕激素，是消旋炔諾孕酮的光學活性體，活性比炔諾孕酮強1倍，約為炔諾酮的100倍。為此，劑量比炔諾孕酮可減半，不良反應也減少。左炔諾孕酮主要作用于下丘腦和垂體，使月經(jīng)中期FSH和LH水平的高峰明顯降低或消失，卵巢不排卵，有明顯的抗雌激素活性，比炔諾酮強10倍左右，幾乎不具有雌激素活性。能使宮頸粘液變稠阻礙精子穿透。對子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化顯示極強的孕激素活性，可使子宮內(nèi)膜變薄，內(nèi)膜上皮細胞呈低柱形，分泌功能不良，不利于孕卵著床。LNG也有一定雄激素活性和蛋白同化作用，口服或皮下注射均可抑制排卵。

口服LNG后吸收迅速而完全，吸收t1/2為0.29小時。服藥后0.5-2小時內(nèi)可達血藥峰值。口服LNG幾乎沒有首過效應。全身生物利用度比率F(AuCo/AuCiv)范圍為0.87-0.99。血中LNG濃度下降呈雙指數(shù)曲線形式，分布t1/2為50-60分鐘，消除t1/2為8.8-11小時。LNG的血漿清除率為152-176L/d，明顯比炔諾酮慢。LNG與血漿性激素球蛋白(SHBG)有高度專一結(jié)合，與雌激素配伍應用時，由于后者可刺激肝臟合成SHBG，可明顯提高血中LNG水平。蛋白結(jié)合率為93％-95％，生物利用度100％，能降低高密度脂蛋白(HDL)，升高低密度脂蛋白(LDL)。哺乳婦女服用LNG后，血液中與乳汁中藥物濃度之比為100：15-25。母親每日服LNG150μg，未見LNG在嬰兒體內(nèi)有積蓄。該品在肝內(nèi)代謝，代謝物主要為3α、5β、四氫甲基炔諾酮，排出的代謝物大多為葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合物。