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[發(fā)明專利]一種頭孢妥侖匹酯的制備方法有效

專利信息
申請?zhí)枺?/td> 201510567751.6 申請日: 2015-09-09
公開(公告)號: CN105175432B 公開(公告)日: 2017-05-24
發(fā)明(設(shè)計)人: 謝娜;劉英超;劉桂軍 申請(專利權(quán))人: 山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
主分類號: C07D501/24 分類號: C07D501/24;C07D501/04
代理公司: 暫無信息 代理人: 暫無信息
地址: 276017 山*** 國省代碼: 山東;37
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摘要:
搜索關(guān)鍵詞: 一種 頭孢 妥侖匹酯 制備 方法
【說明書】:

技術(shù)領(lǐng)域

發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域,具體涉及一種頭孢妥侖匹酯的制備方法。

背景技術(shù)

頭孢妥侖匹酯,化學(xué)名為:2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯,商品名:美愛克(Meiact)。由日本明治制果公司開發(fā),于1994年在日本上市,用于治療革蘭陽性菌及革蘭陰性菌引起的感染。

經(jīng)研究表明,頭孢妥侖酯對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社區(qū)獲得性呼吸道感染治療顯著。與三代頭孢菌素及喹喏酮、大環(huán)內(nèi)酯類、含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類抗生素相比,頭孢妥侖酯對這五大致病菌,特別是對耐青霉素肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及一些產(chǎn)酶菌均顯示出了卓越的抗菌活性,具體分子式如下。

頭孢妥侖匹酯的合成路線眾多,如:EP101666,EP175610,WO2005016936等。但目前主要采用US2006/0173175報道的路線,如下所示:

以頭孢妥侖母核7ATCA與AE-活性酯反應(yīng)得到頭孢托侖酸,加入異辛酸鈉成鹽得頭孢妥侖鈉;頭孢妥侖鈉與特戊酸碘甲酯下反應(yīng),得頭孢妥侖匹酯,但此反應(yīng)得到的產(chǎn)品純度不穩(wěn)定。如:加入異辛酸鈉固體反應(yīng)得到頭孢妥侖鈉的雜質(zhì)較多而大,其質(zhì)量與純度直接影響到制備頭孢卡品酯的收率與質(zhì)量。

文獻(xiàn)為使頭孢妥侖鈉反應(yīng)完全,選用了-20℃作為反應(yīng)溫度且增大了特戊酸碘甲酯的用量(頭孢妥侖鈉:特戊酸碘甲酯摩爾比=1:2.1),此條件下參加反應(yīng)的頭孢妥侖鈉基本沒有剩余,但由于所用反應(yīng)溫度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大,導(dǎo)致產(chǎn)生的雜質(zhì)如羥甲基頭孢妥侖匹酯、Δ-3異構(gòu)體、E異構(gòu)體及α-特戊酰基頭孢妥侖匹酯、二聚體、開環(huán)二聚體等雜質(zhì)太大,直接降低了產(chǎn)品的藥效和質(zhì)量,得到的頭孢妥侖匹酯產(chǎn)品很難符合藥典的規(guī)定。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述工藝復(fù)雜且雜質(zhì)較多,發(fā)明人經(jīng)過一系列的研究發(fā)現(xiàn),羥甲基頭孢妥侖匹酯或α-特戊?;^孢妥侖匹酯、二聚體可能是頭孢妥侖酸與特戊酰碘甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)的過程中生成,伯胺基團(tuán)與特戊酸碘甲酯發(fā)生了?;磻?yīng)和烷基化反應(yīng)而分別生成。而E異構(gòu)體可能與溫度、溶劑、紫外光照射、金屬離子等因素有關(guān),這些雜質(zhì)在存貯過程中會進(jìn)一步增大,上述雜質(zhì)的含量對于頭孢妥侖匹酯制劑的有效期有著決定性的因素。

出于對上述因素的綜合考慮,基于質(zhì)量源于設(shè)計的理論,經(jīng)過大量的試驗,探索出一種更高效的頭孢妥侖匹酯的制備方法,該方法操作簡單,產(chǎn)品收率高,質(zhì)量好,法工藝穩(wěn)定,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:

一種頭孢妥侖匹酯的制備方法,其特征在于包括以下步驟:

1)避光條件下,將7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中,加入催化劑,降溫到0℃~5℃,加入三乙胺,得到頭孢妥侖酸;向溶解有頭孢妥侖酸的有機(jī)溶劑中加入有機(jī)胺的水溶液,析晶得到頭孢妥侖酸的有機(jī)胺鹽;

2)頭孢托侖酸的有機(jī)銨鹽在N,N-二甲基甲酰胺中,四丁基溴化銨和碳酸鈉存在下與特戊酸碘甲酯反應(yīng),得到頭孢妥侖匹酯。

更進(jìn)一步的,一種頭孢妥侖匹酯的詳細(xì)制備方法,其特征在于包括以下步驟:

1)避光條件下,將7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中,加入催化劑,降溫到0℃~5℃,加入三乙胺,反應(yīng)完畢,向反應(yīng)液中加入純水,分液,收集水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5-4.4,用有機(jī)溶劑提取,向有機(jī)溶劑提取液中加入有機(jī)胺的水溶液析出固體,得到頭孢妥侖酸的有機(jī)胺鹽;

2)頭孢托侖酸的有機(jī)銨鹽在N,N-二甲基甲酰胺中,四丁基溴化銨和碳酸鈉存在下與特戊酸碘甲酯反應(yīng),反應(yīng)完畢后,向反應(yīng)液中滴加硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯,稀鹽酸調(diào)節(jié)pH,分出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯提取,合并有機(jī)層,用硫代硫酸鈉水溶液洗滌后用碳酸鈉溶液洗滌,活性炭脫色,濾液20℃減壓蒸干后加入無水乙醇,析晶得到頭孢妥侖匹酯。

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