[發(fā)明專利]一種頭孢妥侖匹酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510567751.6
• 申請日: 2015-09-09
• 公開（公告）號: CN105175432B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝娜;劉英超;劉桂軍
• 申請（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D501/24
• 分類號: C07D501/24;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢妥侖匹酯的制備方法。

背景技術(shù)

頭孢妥侖匹酯，化學(xué)名為：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，商品名：美愛克(Meiact)。由日本明治制果公司開發(fā)，于1994年在日本上市，用于治療革蘭陽性菌及革蘭陰性菌引起的感染。

經(jīng)研究表明，頭孢妥侖酯對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社區(qū)獲得性呼吸道感染治療顯著。與三代頭孢菌素及喹喏酮、大環(huán)內(nèi)酯類、含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，頭孢妥侖酯對這五大致病菌，特別是對耐青霉素肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及一些產(chǎn)酶菌均顯示出了卓越的抗菌活性，具體分子式如下。

頭孢妥侖匹酯的合成路線眾多，如：EP101666，EP175610，WO2005016936等。但目前主要采用US2006/0173175報道的路線，如下所示：

以頭孢妥侖母核7ATCA與AE-活性酯反應(yīng)得到頭孢托侖酸，加入異辛酸鈉成鹽得頭孢妥侖鈉；頭孢妥侖鈉與特戊酸碘甲酯下反應(yīng)，得頭孢妥侖匹酯，但此反應(yīng)得到的產(chǎn)品純度不穩(wěn)定。如：加入異辛酸鈉固體反應(yīng)得到頭孢妥侖鈉的雜質(zhì)較多而大，其質(zhì)量與純度直接影響到制備頭孢卡品酯的收率與質(zhì)量。

文獻(xiàn)為使頭孢妥侖鈉反應(yīng)完全，選用了-20℃作為反應(yīng)溫度且增大了特戊酸碘甲酯的用量(頭孢妥侖鈉：特戊酸碘甲酯摩爾比＝1:2.1)，此條件下參加反應(yīng)的頭孢妥侖鈉基本沒有剩余，但由于所用反應(yīng)溫度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大，導(dǎo)致產(chǎn)生的雜質(zhì)如羥甲基頭孢妥侖匹酯、Δ-³異構(gòu)體、E異構(gòu)體及α-特戊酰基頭孢妥侖匹酯、二聚體、開環(huán)二聚體等雜質(zhì)太大，直接降低了產(chǎn)品的藥效和質(zhì)量，得到的頭孢妥侖匹酯產(chǎn)品很難符合藥典的規(guī)定。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述工藝復(fù)雜且雜質(zhì)較多，發(fā)明人經(jīng)過一系列的研究發(fā)現(xiàn)，羥甲基頭孢妥侖匹酯或α-特戊?；^孢妥侖匹酯、二聚體可能是頭孢妥侖酸與特戊酰碘甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)的過程中生成，伯胺基團(tuán)與特戊酸碘甲酯發(fā)生了?；磻?yīng)和烷基化反應(yīng)而分別生成。而E異構(gòu)體可能與溫度、溶劑、紫外光照射、金屬離子等因素有關(guān)，這些雜質(zhì)在存貯過程中會進(jìn)一步增大，上述雜質(zhì)的含量對于頭孢妥侖匹酯制劑的有效期有著決定性的因素。

出于對上述因素的綜合考慮，基于質(zhì)量源于設(shè)計的理論，經(jīng)過大量的試驗，探索出一種更高效的頭孢妥侖匹酯的制備方法，該方法操作簡單，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，法工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種頭孢妥侖匹酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)避光條件下，將7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中，加入催化劑，降溫到0℃～5℃，加入三乙胺，得到頭孢妥侖酸；向溶解有頭孢妥侖酸的有機(jī)溶劑中加入有機(jī)胺的水溶液，析晶得到頭孢妥侖酸的有機(jī)胺鹽；

2)頭孢托侖酸的有機(jī)銨鹽在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化銨和碳酸鈉存在下與特戊酸碘甲酯反應(yīng)，得到頭孢妥侖匹酯。

更進(jìn)一步的，一種頭孢妥侖匹酯的詳細(xì)制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)避光條件下，將7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中，加入催化劑，降溫到0℃～5℃，加入三乙胺，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入純水，分液，收集水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5-4.4，用有機(jī)溶劑提取，向有機(jī)溶劑提取液中加入有機(jī)胺的水溶液析出固體，得到頭孢妥侖酸的有機(jī)胺鹽；

2)頭孢托侖酸的有機(jī)銨鹽在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化銨和碳酸鈉存在下與特戊酸碘甲酯反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中滴加硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用硫代硫酸鈉水溶液洗滌后用碳酸鈉溶液洗滌，活性炭脫色，濾液20℃減壓蒸干后加入無水乙醇，析晶得到頭孢妥侖匹酯。