[發明專利]一種頭孢妥侖匹酯的制備方法

有效

• 申請號: 201510567751.6
• 申請日: 2015-09-09
• 公開（公告）號: CN105175432B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 謝娜;劉英超;劉桂軍
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D501/24
• 分類號: C07D501/24;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種頭孢妥侖匹酯的制備方法。

背景技術

頭孢妥侖匹酯，化學名為：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，商品名：美愛克(Meiact)。由日本明治制果公司開發，于1994年在日本上市，用于治療革蘭陽性菌及革蘭陰性菌引起的感染。

經研究表明，頭孢妥侖酯對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社區獲得性呼吸道感染治療顯著。與三代頭孢菌素及喹喏酮、大環內酯類、含酶抑制劑的β-內酰胺類抗生素相比，頭孢妥侖酯對這五大致病菌，特別是對耐青霉素肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及一些產酶菌均顯示出了卓越的抗菌活性，具體分子式如下。

頭孢妥侖匹酯的合成路線眾多，如：EP101666，EP175610，WO2005016936等。但目前主要采用US2006/0173175報道的路線，如下所示：

以頭孢妥侖母核7ATCA與AE-活性酯反應得到頭孢托侖酸，加入異辛酸鈉成鹽得頭孢妥侖鈉；頭孢妥侖鈉與特戊酸碘甲酯下反應，得頭孢妥侖匹酯，但此反應得到的產品純度不穩定。如：加入異辛酸鈉固體反應得到頭孢妥侖鈉的雜質較多而大，其質量與純度直接影響到制備頭孢卡品酯的收率與質量。

文獻為使頭孢妥侖鈉反應完全，選用了-20℃作為反應溫度且增大了特戊酸碘甲酯的用量(頭孢妥侖鈉：特戊酸碘甲酯摩爾比＝1:2.1)，此條件下參加反應的頭孢妥侖鈉基本沒有剩余，但由于所用反應溫度太高、特戊酸碘甲酯的用量太大，導致產生的雜質如羥甲基頭孢妥侖匹酯、Δ-³異構體、E異構體及α-特戊?；^孢妥侖匹酯、二聚體、開環二聚體等雜質太大，直接降低了產品的藥效和質量，得到的頭孢妥侖匹酯產品很難符合藥典的規定。

發明內容

鑒于上述工藝復雜且雜質較多，發明人經過一系列的研究發現，羥甲基頭孢妥侖匹酯或α-特戊酰基頭孢妥侖匹酯、二聚體可能是頭孢妥侖酸與特戊酰碘甲酯發生酯化反應的過程中生成，伯胺基團與特戊酸碘甲酯發生了?；磻屯榛磻謩e生成。而E異構體可能與溫度、溶劑、紫外光照射、金屬離子等因素有關，這些雜質在存貯過程中會進一步增大，上述雜質的含量對于頭孢妥侖匹酯制劑的有效期有著決定性的因素。

出于對上述因素的綜合考慮，基于質量源于設計的理論，經過大量的試驗，探索出一種更高效的頭孢妥侖匹酯的制備方法，該方法操作簡單，產品收率高，質量好，法工藝穩定，適合工業化生產。

本發明采用的技術方案如下：

一種頭孢妥侖匹酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)避光條件下，將7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中，加入催化劑，降溫到0℃～5℃，加入三乙胺，得到頭孢妥侖酸；向溶解有頭孢妥侖酸的有機溶劑中加入有機胺的水溶液，析晶得到頭孢妥侖酸的有機胺鹽；

2)頭孢托侖酸的有機銨鹽在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化銨和碳酸鈉存在下與特戊酸碘甲酯反應，得到頭孢妥侖匹酯。

更進一步的，一種頭孢妥侖匹酯的詳細制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)避光條件下，將7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)加入到二氯甲烷中，加入催化劑，降溫到0℃～5℃，加入三乙胺，反應完畢，向反應液中加入純水，分液，收集水相用稀鹽酸調節pH至3.5-4.4，用有機溶劑提取，向有機溶劑提取液中加入有機胺的水溶液析出固體，得到頭孢妥侖酸的有機胺鹽；

2)頭孢托侖酸的有機銨鹽在N，N-二甲基甲酰胺中，四丁基溴化銨和碳酸鈉存在下與特戊酸碘甲酯反應，反應完畢后，向反應液中滴加硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯，稀鹽酸調節pH，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用硫代硫酸鈉水溶液洗滌后用碳酸鈉溶液洗滌，活性炭脫色，濾液20℃減壓蒸干后加入無水乙醇，析晶得到頭孢妥侖匹酯。