[發(fā)明專利]有抗腫瘤藥物納米層的透明質(zhì)酸修飾的二氧化鈦-氧化石墨烯復(fù)合材料制備方法及應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510551231.6
• 申請(qǐng)日: 2015-09-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105194679A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張紅嶺;張慧娟;張振中;陳倩倩;張曉戈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽(yáng)專利事務(wù)所(普通合伙) 41113
• 代理人: 聶孟民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種有抗腫瘤藥物納米層的透明質(zhì)酸修飾的二氧化鈦-氧化石墨烯復(fù)合材料(Ti-GO-HA)制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，臨床上普遍釆用化療、放療以及手術(shù)來(lái)治療癌癥。化療法藥物全身分布廣、毒副作用大且易復(fù)發(fā)。放療利用癌細(xì)胞對(duì)放射線敏感的特性，使用高能電磁輻射線殺傷癌細(xì)胞并使腫瘤萎縮，但是在臨床治療時(shí)正常組織也會(huì)受到相應(yīng)的輻射損傷。外科手術(shù)雖可切除腫瘤病灶，但對(duì)人體創(chuàng)傷大，且常因?yàn)榘┘?xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散而導(dǎo)致療效較差。因此，進(jìn)一步發(fā)展高效低毒的癌癥治療新技術(shù)和新方法已經(jīng)成為全世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為關(guān)注的課題。

近些年來(lái)，隨著光敏物質(zhì)和激光技術(shù)的不斷發(fā)展，作為一種新型的微創(chuàng)療法，光學(xué)治療受到了研究者的廣泛關(guān)注。光療包括光熱治療及光動(dòng)力學(xué)治療。光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)是一種有效用于治療惡性腫瘤的新方法，其治療原理是利用腫瘤組織相比其周?chē)M織選擇性低，可攝入和潴留一些染料或藥物作為光敏劑，利用激光等作為光源照射光敏劑產(chǎn)生大量的活性氧物質(zhì)(ROS)，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的。光熱學(xué)療法(PTT)是另一種治療腫瘤的新方法，因其治療時(shí)間短，治療效果明顯，材料無(wú)毒無(wú)害，對(duì)人體副作用小，因此具有很大的發(fā)展?jié)摿ΑＦ渲委熢硎抢镁哂懈吖鉄徂D(zhuǎn)換效率的材料，將其注射入人體內(nèi)部，利用靶向性識(shí)別技術(shù)聚集在腫瘤組織附近，并在外部光源(一般是近紅外光)的照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能來(lái)殺死癌細(xì)胞。

而光敏劑及光熱轉(zhuǎn)換劑在腫瘤內(nèi)的定位及蓄積是決定光學(xué)治療效果的一個(gè)重要因素。因此，試圖將這些治療物質(zhì)定位于腫瘤組織的特定區(qū)域，使其能夠特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，避免對(duì)健康組織或器官的損害，優(yōu)化光療效果，減小毒副作用。另外，確定光敏劑或光熱轉(zhuǎn)換劑到達(dá)腫瘤靶部位的時(shí)間也是影響治療效果的一個(gè)重要因素。只有在該類物質(zhì)到達(dá)靶部位并蓄積一定量后給予光照才能最大程度的發(fā)揮光療的效果。因此發(fā)展成像監(jiān)測(cè)模式下的治療勢(shì)在必行。

由于對(duì)生物體的毒性較小，光催化效果持久，二氧化鈦有望成為一種更加安全的用于腫瘤治療的新型光敏劑。已有大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)二氧化鈦在紫外光照射下，對(duì)宮頸癌、膀腕癌、白血病、胃癌、腸癌、乳腺癌等多種腫瘤都有一定的殺傷作用，是極有潛力的光動(dòng)力學(xué)治療材料。然而要實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用，仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如：能帶隙較寬，只能吸收紫外光，對(duì)可見(jiàn)及近紅外光利用率低；光生電子和空穴易復(fù)合；表面光滑，吸附性能差，載藥率極低。而氧化石墨烯(GO)有優(yōu)良的電子傳導(dǎo)能力，能實(shí)現(xiàn)光生電子-空穴的有效分離，提高光動(dòng)力學(xué)治療效率；二者復(fù)合后，可以作為敏化劑將吸收光譜擴(kuò)展至可見(jiàn)及近紅外光區(qū)。另外，GO為單原子層結(jié)構(gòu)，具有較大的比表面積，其兩面都可通過(guò)較強(qiáng)的物理吸附作用與芳香環(huán)類藥物非共價(jià)結(jié)合，從而擁有超高的藥物負(fù)荷量。同時(shí)，利用GO在近紅外光下的光熱轉(zhuǎn)換特性可以進(jìn)行腫瘤的光熱治療。

然而未經(jīng)過(guò)處理的GO也有一定的缺點(diǎn)，如生物相容性不好；生理環(huán)境下易團(tuán)聚；不具腫瘤細(xì)胞靶向性，難以實(shí)現(xiàn)藥物的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)及高效、低毒的光療。所以往往在應(yīng)用之前對(duì)其進(jìn)行功能化修飾。而透明質(zhì)酸(HA)是一種天然酸性黏多糖，結(jié)構(gòu)中存在多種活性基團(tuán)，具有良好的生物相容性和腫瘤靶向性，能改善GO的生物相容性及在水中的分散穩(wěn)定性，通過(guò)受體介導(dǎo)作用，增加病灶區(qū)的藥物濃度，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向治療。但至今未見(jiàn)有有抗腫瘤藥物納米層的透明質(zhì)酸修飾的二氧化鈦-氧化石墨烯復(fù)合材料及應(yīng)用的公開(kāi)報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種有抗腫瘤藥物納米層的透明質(zhì)酸修飾的二氧化鈦-氧化石墨烯復(fù)合材料(Ti-GO-HA)制備方法及應(yīng)用，可有效解決兼具熱療及光動(dòng)力治療活性、腫瘤細(xì)胞靶向性以及良好生物相容性的HA修飾的Ti-GO納米復(fù)合材料(Ti-GO-HA)的制備及實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的治療用藥問(wèn)題。

本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，通過(guò)水熱法合成二氧化鈦-氧化石墨烯(Ti-GO)納米材料，然后透明質(zhì)酸以亞烷基二胺為連接臂和二氧化鈦-氧化石墨烯(Ti-GO)納米復(fù)合材料通過(guò)酰胺鍵化學(xué)連接，在水介質(zhì)中形成納米層的透明質(zhì)酸修飾的二氧化鈦-氧化石墨烯復(fù)合材料(Ti-GO-HA)，具體由以下步驟實(shí)現(xiàn)：