[發(fā)明專利]一種4;7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510549610.1
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105111155B
• 公開（公告）日: 2018-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃齊茂;馮瑾瑾;高輝
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢工程大學(xué)
• 主分類號: C07D241/38
• 分類號: C07D241/38
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

本發(fā)明屬于化學(xué)合成含N雜環(huán)藥物中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4,7?二氮雜螺[2.5]辛烷?7?甲酸叔丁酯的合成方法。本發(fā)明以丙二酸二乙酯為原料，通過環(huán)合反應(yīng)，霍夫曼反應(yīng)，水解反應(yīng)，酰化反應(yīng)再次環(huán)合和還原反應(yīng)等步驟，方便地合成了目的化合物產(chǎn)物，本發(fā)明所述方法具有合成工藝簡單、原料廉價易得、反應(yīng)條件溫和并較易控制、成本低、產(chǎn)率高和操作便捷的優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成含N雜環(huán)藥物中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技術(shù)

4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，是很多藥物及輔助劑的重要合成原料。例如氰基胍的制備，其衍生品可以作為一種蛋白激酶抑制劑和抗腫瘤劑，蛋白激酶抑制劑及其制備藥物成分可以治療心力衰竭和癌癥，酪氨酸激酶，尤其是JAK激酶抑制劑，以及一些抗病毒藥物和抗高血壓藥物的制備等都應(yīng)用到4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。近些年來，一系列以4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯合成的藥物活性基團被發(fā)現(xiàn)，市場上對該類中間體的需求日益增大，4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的結(jié)構(gòu)式如下：

目前，合成4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的工藝路線主要有以下三種：第一種是以DCM為溶劑，以1-芐基氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸和氨乙酸乙酯為起始原料，在三乙胺條件下反應(yīng)生成1-芐基氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯，1-芐基氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯經(jīng)過鈀催化還原得到1-氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯，1-氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯在甲苯中加熱回流關(guān)環(huán)得到5,8二酮-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷，5,8二酮-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷經(jīng)三氟化硼乙醚和硼氫化鈉的進一步還原得到4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷，4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷在堿性條件下，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。其合成路線如下，但是該方法的總合成率較低：

第二種合成方法，是以氯乙酸乙酯和乙二胺為起始原料，以乙醇為溶劑，與乙醇鈉反應(yīng)16h得到2-吡嗪酮，2-吡嗪酮以二碳酸二叔丁酯為溶劑，與三乙胺和二氯乙烷反應(yīng)得到1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮，1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮經(jīng)氫化鈉催化作用與芐溴反應(yīng)得到1-叔丁氧羰基氨基-2-羰基-4芐基吡嗪，1-叔丁氧羰基氨基-2-羰基-4芐基吡嗪在格式試劑和Ti(Opr-i)4(異丙醇鈦)作用下-78℃回流1h，緩慢升至5℃再回流16h再和氯化銨反應(yīng)得到4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-芐基-7-甲酸叔丁酯，繼而經(jīng)鈀碳還原即得4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。總合成率較低，且反應(yīng)條件比較危險。其合成路線如下：

以上兩種方法均存在以下缺點：(1)原料昂貴，成本高；(2)操作復(fù)雜，收率低；(3)條件苛刻，對設(shè)備要求高；(4)常規(guī)環(huán)境下，原料性質(zhì)不穩(wěn)定，危險程度高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，目的在于提供一種4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：

一種4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，包括如下步驟：

(1)1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯的合成：以DMF為溶劑，在堿性條件下，將丙二酸二乙酯與1,2-二溴乙烷按摩爾比為1:1.2～1.5的比例混合，在催化劑條件下，油浴加熱至80℃回流15h～16h或者在密閉環(huán)境中室溫反應(yīng)15～16h再油浴加熱至100℃攪拌反應(yīng)2h～3h，反應(yīng)結(jié)束后，冷至室溫，經(jīng)過濾、脫溶后得到1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯；