[發明專利]一種4;7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法

有效

• 申請號: 201510549610.1
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105111155B
• 公開（公告）日: 2018-12-14
• 發明（設計）人: 黃齊茂;馮瑾瑾;高輝
• 申請（專利權）人: 武漢工程大學
• 主分類號: C07D241/38
• 分類號: C07D241/38
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

1.一種4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）1,1-環丙烷二甲酸二乙酯的合成：以DMF為溶劑，在堿性條件下，將丙二酸二乙酯與1,2-二溴乙烷按摩爾比為1:1.2~1.5的比例混合，在催化劑條件下，油浴加熱至80℃回流15h~16h或者室溫下反應15~16 h再油浴加熱至100℃攪拌反應2h~3h，反應結束后，冷至室溫，經過濾、脫溶后得到1,1-環丙烷二甲酸二乙酯；所述堿性條件為向反應體系中加入K₂CO₃或KHCO₃，所述K₂CO₃或KHCO₃的用量為丙二酸二乙酯的摩爾量的2.5倍；所述催化劑為四丁基溴化銨，其用量為丙二酸二乙酯的摩爾量的0.2%～0.5%；

（2）1,1-環丙烷二甲酸單乙酯的合成：以乙醇為溶劑，將1,1-環丙烷二甲酸二乙酯與堿按摩爾比為1:1的比例混合，室溫下攪拌過夜；反應結束后，旋蒸除去乙醇，加入水，用PE:EA=1：1的溶液萃取，分出水相，加濃HCl調pH=2，再用EA萃取兩次得有機相，脫溶得到1,1-環丙烷二甲酸單乙酯；所述堿為KOH或KHCO₃，其用量為1,1-環丙烷二甲酸二乙酯的摩爾量的1~1.2倍；

（3）1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷甲酸乙酯的合成：以t-BuOH或Me₂CO為溶劑，將1,1-環丙烷二甲酸單乙酯、 DPPA和三乙胺按摩爾比為1:1:1.3的比例混溶，室溫下攪拌反應2h~4h，繼續加熱至90℃回流反應3h~4h，反應完全后，旋蒸除去溶劑，用EA:飽和Na₂CO₃ 溶液=1:1的溶液萃取，分出有機相，脫溶后得1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷甲酸乙酯；

（4）1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷甲酸的合成：以等體積的有機溶劑和水為溶劑，將1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷甲酸乙酯和NaOH按摩爾比為1:2的比例混合，室溫下反應過夜，反應完全后，旋蒸除去有機溶劑，同時加水和EA萃取兩次，分出水相，加入濃HCl調節pH=3析出固體，過濾烘干后得1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷甲酸；

（5）1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成：以DCM為溶劑，將1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷甲酸、ɑ-氨基乙酸乙酯、DIEA和BOP按摩爾比為1:1:2.5:1.2的比例混合，室溫下攪拌反應過夜，反應完全后，用HCl洗滌萃取，繼續用飽和Na₂CO₃水溶液洗滌，得有機相，脫溶得粗品，過柱提純得1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷羰基氨基乙酸乙酯；

（6）5,8二酮-4,7 -二氮雜螺[2.5]辛烷的合成：在一定溶劑下，將1-叔丁氧羰基氨基-1-環丙烷羰基氨基乙酸乙酯和乙二醇按摩爾比為1:1的比例混合，150℃加熱反應過夜，再150℃加熱回流2h~3h直至TLC顯示反應完全后，減壓蒸餾，加入適量的乙醇，過濾，得5,8二酮-4,7 –二氮雜螺[2.5]辛烷；

（7）4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷的合成：在N₂保護下，以THF為溶劑，將5,8二酮-4,7 –二氮雜螺[2.5]辛烷、三氟化硼乙醚和硼氫化鈉按摩爾比為1:5:5的比例混合，控溫66℃加熱回流過夜；反應完全后，在5℃逐滴加入適量乙醇，然后旋蒸除去乙醇和THF，再加入適量的DCM:乙醇=1:1的混合溶液，過濾后得4,7 –二氮雜螺[2.5]辛烷；

（8）4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成：以乙醇為溶劑，將4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、(Boc)₂O和NaOH按摩爾比為1:2:2.2的比例滴加混合，攪拌反應過夜；反應完全以后，過濾、脫溶、過柱子后得4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（4）所述有機溶劑為THF、MeOH或EtOH。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（6）所述溶劑為DCM、MeOH、甲苯或EtOH。