[發明專利]一種萘并吡喃酮類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510544934.6
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105111194B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 張文;吳艷玲;劉敏睿;徐玲;趙占強
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61P35/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙)33213
• 代理人: 吳秉中

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種具有生物活性有機小分子的萘并吡喃酮類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

香豆素類化合物又稱苯并α-吡喃酮 (benzo-α-pyrones, 如下式1)是一類重要的含氧雜環化合物，在天然產物化合物中有舉足輕重的地位。其中大部分已發現的香豆素類化合物在C-7位都有含氧取代的官能團，因此7-羥基香豆素 (umbelliferone, 如下式2) 被認為是香豆素類化合物的母體。隨著現代合成、提取、分離、分析手段的進步，更多具有較高藥理活性的香豆素類化合物相繼被發現，并有效的運用于對抗人類疾病的過程中。

香豆素類化合物最早發現于1820年，從黃香草木犀中獲得。從此以后，香豆素類化合物引起了科學家們極大的興趣，多種有生物活性的香豆素類化合物相繼被發現。到1999年，總共發現了1785種簡單香豆素，77種雙香豆素，4種三香豆素。香豆素類化合物大部分來自蕓香科植物和傘形科植物，這其中對當歸屬和前胡屬植物中有效成分的研究最多。

香豆素類化合物在自然界普遍存在, 具有生物利用度高、分子量小、合成簡單等特點。其具有抗病毒及抗HIV活性、抗真菌活性、抗腫瘤活性、抗炎和自由基清除活性、抗菌和抗寄生蟲活性作用等其他生物活性作用。香豆素類化合物的活性多樣性取決于其結構的多樣性，雖然香豆素類化合物基本骨架簡單，但是在多樣性的生物資源中通過體內代謝產生復雜新穎的活性結構；同時也可以通過合成衍生化得到具有天然產物特征的多樣性結構，因此成為近年來新藥研究開發的熱點之一。一些香豆素類化合物不僅具有直接殺傷或抑制腫瘤細胞的作用；而且也能通過增強巨噬細胞的作用，活化并增強單核細胞的數量，調節單核細胞與巨噬細胞對淋巴細胞的活化和增強白細胞介素的作用等途徑增強機體免疫功能，產生抗腫瘤作用。2003年 Lee等人從藤黃科山竹子科樹皮中分離Theraphins A (3), B (4), C(5)和D (6), 其中Theraphins A (3), B (4)和C (5)對KB, Col2和LNCaP人類癌細胞株具有明顯的細胞毒性，Theraphins D (6)只對KB癌癥細胞株有抑制作用。同時這幾個香豆素類化合物都具有抗瘧疾的活性，其結構式如下所示：

四種Theraphins A (3), B (4), C (5)和D (6)。

2014年Zhu Taofeng等人通過各種方法證明化合物7和 8，特別是化合物7能與ct-DNA有很好的結合能力，其結合常數分別是2.99×10⁵， 0.61×10⁵。而且能促進HepG2，HL60和PC3人類癌癥細胞株的凋亡，兩種合成的香豆素類分子與金屬離子形成的絡合物如下式7、式8所示。

盡管人們對香豆素類進行了廣泛的藥理活性研究，也試圖開發成臨床藥物，但截止為止，成為臨床藥物的品種寥寥無幾。尤其，針對治療腫瘤的香豆素類藥物還沒有被報導。大量的香豆素類物質來源有限，且不穩定，尤其其中的內酯環結構；且有些結構溶解性較差，對某種疾病的靶向性較差。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明設計、合成了六個萘并吡喃酮類化合物，化合物對A549細胞(人非小細胞肺癌細胞)作用較強，能導致A549細胞產生不同程度的凋亡。

本發明采用的技術方案是：

所述的一種萘并吡喃酮類化合物，其特征在于其結構如式（L1-L6）所示：

其中R的結構式包括如下L1、L2、L3、L4、L5、L6所示：

，

得到六個萘并吡喃酮類化合物L1-L6。

所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：化合物2a與2-氯-5-硝基吡啶發生親核取代得到如步驟（3）所示的化合物3a，化合物3a經鋅粉還原為如步驟（4）所示的含氨基化合物4a，化合物4a與3-溴丙酰氯反應得到如步驟（5）所示的化合物5a，化合物5a與胺類衍生物發生1,4-共軛加成得到如步驟（6）所示的化合物L1a-L6a，得到的化合物L1a-L6a與氯化氫氣體反應生成合成六個萘并吡喃酮類化合物，即目標化合物L1-L6，其合成路線如下：

其中化合物L1a-L6a中的R₁如L1a、L2a、L3a、L4a、L5a、L6a所示；