[發明專利]一種萘并吡喃酮類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510544934.6
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105111194B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 張文;吳艷玲;劉敏睿;徐玲;趙占強
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61P35/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙)33213
• 代理人: 吳秉中

1.一種萘并吡喃酮類化合物，其特征在于其結構如式（L1-L6）所示：

其中R的結構式包括如下L1、L2、L3、L4、L5、L6所示：，

得到六個萘并吡喃酮類化合物L1-L6。

2.一種根據權利要求1所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：化合物2a與2-氯-5-硝基吡啶發生親核取代得到如步驟（3）所示的化合物3a，化合物3a經鋅粉還原為如步驟（4）所示的含氨基化合物4a，化合物4a與3-溴丙酰氯反應得到如步驟（5）所示的化合物5a，化合物5a與胺類化合物發生1,4-共軛加成得到如步驟（6）所示的化合物L1a-L6a，得到的化合物L1a-L6a與氯化氫氣體反應生成六個萘并吡喃酮類化合物，即目標化合物L1-L6，其合成路線如下：

其中化合物L1a-L6a中的R₁如L1a、L2a、L3a、L4a、L5a、L6a所示；

其中化合物L1-L6中的R如L1、L2、L3、L4、L5、L6所示；

。

3.根據權利要求2所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于胺類化合物包括二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、吡咯烷、哌啶及嗎啉。

4.根據權利要求2所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟如下：

1）親核取代: 將化合物2a和2-氯-5-硝基吡啶、碳酸鉀、碘化鉀加到三口燒瓶中，然后加入丙酮，在氮氣保護下，緩慢升溫至55-65℃反應，TLC監測反應進程，原料反應完全后停止加熱，冷卻反應液，將上述混合液旋轉蒸發除去溶劑，然后經過柱色譜分離得到淡黃色產物硝基化合物3a；

2）還原反應：將步驟1）中得到的中間體硝基化合物3a和經過活化的鋅粉、甲酸銨加到燒瓶中，然后加入甲醇溶劑，在室溫條件反應，反應0.8-1.2小時后，TLC監測反應進程，待反應完全后，經過硅藻土過濾除去鋅粉，收集濾液，然后旋轉蒸發除去溶劑，旋干所得固體用二氯甲烷溶解，除去不溶物，后將溶有產物的二氯甲烷溶液旋干即得淡黃色固體化合物4a；

3）酰化和E2消除反應：將步驟2）獲得的氨基化合物4a完全溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴條件下緩慢滴加用二氯甲烷稀釋后的3-溴丙酰氯，滴加完后反應0.4-0.6個小時，TLC監測反應進程，待反應完全后，加入冰水，用二氯甲烷萃取得到有機層，將上有機層旋轉蒸發除去溶劑，經柱色譜純化，以二氯甲烷:甲醇 = 40:1 作為洗脫劑，得到白色固體產物化合物5a；

4）1,4-共軛加成：將步驟3）得到的化合物5a和胺類化合物加入到裝有乙腈的高壓釜中，再加入碳酸鉀、碘化鉀，在密閉條件下反應10-14小時，TLC監測反應過程待反應完全后，旋轉蒸發除去溶劑，以二氯甲烷:甲醇 = 50:1 作為洗脫劑，通過柱色譜得到白色固體產物化合物L1a-L6a；

5）將步驟4）得到的化合物L1a-L6a分別溶解于二氯甲烷中，然后通入干燥的氯化氫氣體，室溫下攪拌反應，反應完全后，抽濾，用二氯甲烷溶液洗滌，得到鹽酸鹽即是目標化合物L1-L6。

5.根據權利要求4所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于步驟1）中TLC監測用溶劑為體積比為1：2的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑，過柱色譜分離用洗脫劑為體積比為1：4的二氯甲烷和石油醚混合溶劑。

6.根據權利要求4所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于步驟1）中TLC監測用溶劑為體積比為1：1的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑，過柱色譜分離用洗脫劑為體積比為1：4的二氯甲烷和石油醚混合溶劑。

7.根據權利要求4所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于步驟2）中鋅粉活化過程如下：在10克鋅粉中，加100毫升水，然后滴加1-2毫升的濃鹽酸，攪拌30分鐘后，水洗3次，每次250 毫升、丙酮洗 3次，每次150 毫升、乙醚洗2次，每次100 毫升，真空抽干后，用于反應。

8.根據權利要求4所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于步驟3）中的TLC監測用試劑為體積比為50：1的二氯甲烷和甲醇混合溶劑。

9.根據權利要求4所述的萘并吡喃酮類化合物的制備方法，其特征在于步驟4）中的TLC監測用試劑為體積比為30：1的二氯甲烷和甲醇混合溶劑。

10.一種根據權利要求1所述的萘并吡喃酮類化合物在制備抗非小細胞肺癌藥物中的應用。