[發明專利]拆分制備S-4-氯扁桃酸的方法

在審

• 申請號: 201510544783.4
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105085235A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 彭靜
• 申請（專利權）人: 彭靜
• 主分類號: C07C51/487
• 分類號: C07C51/487;C07C51/42;C07C59/56
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技術領域

本發明涉及一種化學法拆分制備手性化合物的方法，尤其涉及一種以S-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備S-4-氯扁桃酸的方法。

背景技術

4-氯扁桃酸，具有R型和S型兩種對映體構型，在醫藥生產、不對稱合成、光學拆分等多個領域都有廣泛的應用。目前關于S-4-氯扁桃酸的制備方法未見報道。因此，關于簡單易得的實現S-4-氯扁桃酸的制備成為本發明要解決的問題。

發明內容

1.本發明采用S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實現拆分制備S-4-氯扁桃酸。發明其具體操作如下：（1）反應器中加入一定量的甲醇或乙醇作為溶劑，一定量的4-氯扁桃酸作為拆分底物，升溫、攪拌；回流條件下加入拆分劑S-1-萘乙胺，加完回流反應1.5-2.0h；降溫、結晶、抽濾得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽；所得鹽溶于一定量的甲醇或乙醇溶劑中進行重結晶；（2）步驟1得重結晶鹽溶于一定量的水中，加酸調節PH值至1-3，在此PH值下用有機溶液進行萃取，分液所得有機溶劑進行干燥、濃縮操作可得目標產物S-4-氯扁桃酸；（3）將拆分及重結晶母液合并，加熱脫除體系中的醇后，再將其與步驟2酸化殘余水層混合，混合溶液用堿調節PH值至11-13，再經有機溶劑萃取、干燥、脫溶劑等操作可回收拆分劑S-1-萘乙胺。

根據所述本發明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-氯扁桃酸的1.0~2.0倍；：S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽酸化時所用的酸為鹽酸或硫酸；回收拆分劑S-1-萘乙胺時堿化操作所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液；步驟2及步驟3中萃取所用有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。

本發明具備操作簡單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產品純度好，拆分劑易于回收等特點。非常適宜于工業化生產S-4-氯扁桃酸。

具體實施方法：

實施例1

（1）4-氯扁桃酸的拆分

500ml圓底燒瓶內，加入400ml甲醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫。回流條件下往體系中滴加S-1-萘乙胺18.0g。滴加完畢，回流反應1.5小時，降至室溫，析出白色固體,過濾，得粗品S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽15.6g。將所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽15.6g加入到以160ml的甲醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至0℃，將結晶固體進行過濾，得精制后的S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.4g。

（2）酸解鹽獲得S-4-氯扁桃酸

將上步所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.4g溶解于200ml水中，滴加鹽酸調解PH值至4，往體系中加入100ml二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用50ml二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得S-4-氯扁桃酸7.6g，收率為40.6%，且檢測S-4-氯扁桃酸的ee值為99.4%。

（3）回收S-1-萘乙胺

將拆分4-氯扁桃酸與重結晶的母液蒸除甲醇后，與酸解處理的殘余水層合并在一起，使用40%NaOH溶液調節PH值至12。調節PH值后，往體系中加入150ml二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用50ml二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮得S-1-萘乙胺17.1G，回收率為95.0%。

實施例2

（1）4-氯扁桃酸的拆分

500ml圓底燒瓶內，加入300ml乙醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫，55℃條件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺20.0g。滴加完畢，回流條件反應1.0小時后，降至室溫，析出白色固體，過濾后得粗品S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽16.1g。將所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽16.1g加入到以150ml的乙醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至0℃后，將結晶固體進行過濾，得精制后的S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.7g。

（2）酸解鹽獲得S-4-氯扁桃酸

將上步所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽14.7g溶解于300ml水中，滴加鹽酸調解PH值至4，往體系中加入150ml乙酸乙酯，進行萃取，分液以后，下層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯合并，用無水硫酸鈉進行干燥后，濃縮得S-4-氯扁桃酸7.9g，收率為42.2%，且檢測S-4-氯扁桃酸的ee值為99.2%。

（3）回收S-1-萘乙胺

將拆分4-氯扁桃酸與重結晶母液蒸除乙醇后，與酸解處理殘余水層合并在一起，使用氨水溶液調節PH值至12。調節PH值后，往體系中加入200ml乙酸乙酯，進行萃取，分液以后，上層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取所用乙酸乙酯合并，用無水硫酸鈉進行干燥后、濃縮得S-1-萘乙胺18.2g，回收率為91.0%。