[發明專利]利用D-酒石酸拆分制備S-5-溴-1-氨基茚滿

在審

• 申請號: 201510543952.2
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105037168A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: 吳玲
• 申請（專利權）人: 吳玲
• 主分類號: C07C209/26
• 分類號: C07C209/26;C07C209/88;C07C211/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種光學純手性胺的制備方法，尤其涉及一種以5-溴-1-茚酮為原料制備光學純S-5-溴-1-氨基茚滿的方法。

背景技術

S-5-溴-1-氨基茚滿是一類非常重要的手性醫藥中間體。在現有的S-5-溴-1-氨基茚滿相關報道中，關于如何制備得到光學純S-5-溴-1-氨基茚滿則鮮有報道。如何獲得一種高效、方便制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法是本發明所要解決的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種成本低且簡單易行的拆分獲得光學純S-5-溴-1-氨基茚滿的方法。本發明是一種以5-溴-1-茚酮為原料制備S-5-溴-1-氨基茚滿，具體操作如下：（1）高壓釜內，以甲醇或乙醇為溶劑，依次按一定比例加入原料5-溴-1-茚酮，加氫催化劑鎳/硅藻土負載催化劑KT-02，密封高壓釜，氮氣置換出釜內空氣后，再用氫氣置換氮氣；置換完成后，通入一定量的液氨作為氨化試劑；最后通入氫氣壓力，并升溫進行反應；一定時間后，至氫氣壓力不再下降，停止反應；反應結束后，用氮氣排除體系中的氫氣、殘余氨氣；過濾除去催化劑，濃縮得5-溴-1-氨基茚滿；（2）在醇溶劑中加入上步所得5-溴-1-氨基茚滿，以及一定量的D-酒石酸，攪拌、升溫，于回流條件下反應一定時間，結束后降溫、結晶、抽濾得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽；所得鹽用醇溶劑重結晶進行純化；（3）純化后的鹽溶于一定量的水中，加堿液調節PH值；再經有機溶劑萃取、干燥、濃縮等操作得S-5-溴-1-氨基茚滿。

根據所述本發明中氫化還原制備5-溴-1-氨基茚滿時所用加氫催化劑為鎳/硅藻土負載催化劑KT-02，加入質量為5-溴-1-茚酮的5%~20%；氫化還原制備5-溴-1-氨基茚滿時所用氨化試劑為液氨，液氨與5-溴-1-茚酮的當量比為5:1~10:1；氫化還原制備5-溴-1-氨基茚滿時反應氫氣壓力為1.0~3.0MPa；氫化還原制備5-溴-1-氨基茚滿時反應溫度為60~90℃；拆分5-溴-1-氨基茚滿時所用拆分劑為D-酒石酸；D-酒石酸與5-溴-1-氨基茚滿的當量比為1:1~3:1；拆分及重結晶反應時所用溶劑醇為甲醇或乙醇。

本發明所述的工藝具備如下優點：（1）5-溴-1-氨基茚滿制備過程簡單、方便。（2）拆分過程中手性拆分劑拆分效率高，化學性質穩定。（3）工藝條件溫和，適宜于工業化生產。（4）所得產品S-5-溴-1-氨基茚滿純度大于99%，ee值大于99%。本發明為光學純S-5-溴-1-氨基茚滿的拆分制備提供了可借鑒的省時、經濟、高效的制備方法。

具體實施方法：

（1）5-溴-1-氨基茚滿的制備

在1000ml高壓釜內，依次加入600ml甲醇，105g（0.5mol）5-溴-1-茚酮，10g催化劑KT-02；密封高壓釜，用氫氣將反應釜內空氣置換二次后，往釜中通入液氨51g（3.0mol），液氨加入完畢，通入氫氣至壓力為2.0MPa，開啟攪拌，并升溫至70℃進行反應，氫氣壓力不再減少時，停止反應，將反應液過濾、濃縮得5-溴-1-氨基茚滿。

（2）5-溴-1-氨基茚滿拆分

在1000ml圓底燒瓶內，加入18.0G（0.12mol）D-酒石酸、400ml甲醇，磁力攪拌，55℃下加入21.1G（0.1mol）5-溴-1-氨基茚滿，回流反應1.5h。自然冷卻，冷至室溫，析出沉淀，抽濾得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽粗品15.1g。用140ml甲醇重結晶，得13.9g精制S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽，收率為40.5%。

（3）制備S-5-溴-1-氨基茚滿

將上步所得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽13.9g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液調節PH值至13，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷層合并，用水（50ml），飽和鹽水（50ml）各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得S-5-溴-1-氨基茚滿7.8g，收率為37.0%，ee值為99.5%。