[發明專利]一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法

在審

• 申請號: 201510543376.1
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105130824A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發明（設計）人: 吳玲
• 申請（專利權）人: 吳玲
• 主分類號: C07C211/42
• 分類號: C07C211/42;C07C209/88;C07C209/40;C07C209/84
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技術領域

本發明涉及一種光學純手性化合物的制備方法，尤其涉及一種以5-溴-1-茚酮為原料制備光學純S-5-溴-1-氨基茚滿的方法。

背景技術

S-5-溴-1-氨基茚滿是一類非常重要的手性醫藥中間體。在現有的S-5-溴-1-氨基茚滿相關報道中，關于如何制備得到光學純S-5-溴-1-氨基茚滿則鮮有報道。如何獲得一種高效、方便制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法是本發明所要解決的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種成本低且簡單易行的拆分獲得光學純S-5-溴-1-氨基茚滿的方法。本發明是一種以5-溴-1-茚酮為原料制備S-5-溴-1-氨基茚滿，具體操作如下：（1）以5-溴-1-茚酮為原料，在溶液甲醇或乙醇中與羥胺、堿反應得5-溴-1-茚酮肟，檢測反應結束，攪拌條件下加入3-6倍于溶液體積的水，析出固體，抽濾、烘干得5-溴-1-茚酮肟備用；（2）在高壓釜內加入上步所得5-溴-1-茚酮肟、溶劑甲醇或乙醇、氨水、加氫催化劑雷尼鎳，通入氫氣進行反應，待-溴-1-茚酮肟完全轉化，停止反應，過濾除去催化劑，濃縮得5-溴-1-氨基茚滿（3）以D-扁桃酸為拆分劑，在甲醇或乙醇溶液中拆分上步所得S-5-溴-1-氨基茚滿，回流反應一定時間，降溫、結晶、抽濾得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽，鹽再溶于一定量的醇溶劑中重結晶后得純化后的S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽待用；（4）步驟3所得鹽溶于一定量水中，用堿調節PH值進行堿化處理，再萃取、干燥、濃縮得S-5-溴-1-氨基茚滿；（5）將拆分與重結晶合并母液蒸除醇后與堿化后殘余水層再合并在一起，經酸化、萃取、干燥、濃縮等操作可回收拆分劑D-扁桃酸；根據所述本發明在制備5-溴-1-茚酮肟時所用羥胺為硫酸羥胺，硫酸羥胺加入當量為5-溴-1-茚酮的1-3倍，堿為40%氫氧化鈉溶液，其加入量為調節反應體系PH值至6-7。；發明中在氫化還原時所用的加氫催化劑為5%Pd/C，其投入質量為5-溴-1-茚酮的5%-20%；拆分5-溴-1-氨基茚滿反應時所用拆分劑為D-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0~2.0；萃取所用的有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯；堿化所用的堿為氨水溶液；回收拆分劑時酸化步驟所用酸為鹽酸或硫酸溶液。。

本發明所述的工藝具備如下優點：（1）5-溴-1-氨基茚滿制備過程簡單、方便。（2）拆分過程中手性拆分劑拆分效率高，化學性質穩定，易分離回收使用。（3）工藝條件溫和，適宜于工業化生產。（4）所得產品S-5-溴-1-氨基茚滿純度大于99%，ee值大于99%。（5）使用的有機溶液均可回收利用，無特殊、有毒試劑使用。本發明為光學純S-5-溴-1-氨基茚滿的拆分制備提供了可借鑒的省時、經濟、高效的制備方法。

具體實施方法：

實施例1

（1）5-溴-1-茚酮肟的制備

在1000ml圓底燒瓶內，加入600ml甲醇，210g（1.0mol）5-溴-1-茚酮，164g（1.0mol）硫酸羥胺，用40%氫氧化鈉調節PH值到6.0-7.0，回流反應2h，點板檢測5-溴-1-茚酮消失。冷卻后，攪拌下，往體系中加入4000ml水，析出大量淡黃色固體，過濾、烘干得5-溴-1-茚酮肟211g，收率為93.8%。

（2）5-溴-1-氨基茚滿制備

2000ml高壓釜中，加入1200ml甲醇，211g5-溴-1-茚酮肟，20g雷尼鎳，200ml氨水，高壓釜密封、置換空氣后，通入氫氣至壓力1.0MPa，于65℃下反應5h，5-溴-1-茚酮肟轉化為5-溴-1-氨基茚滿，過濾、濃縮得5-溴-1-氨基茚滿。

（3）5-溴-1-氨基茚滿拆分

在1000ml圓底燒瓶內，加入22.8G（0.15mol）D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力攪拌，55℃下加入21.1G（0.1mol）5-溴-1-氨基茚滿，回流反應1.5h。自然冷卻，冷至室溫，析出沉淀，抽濾得粗產品S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽15.8g。用140ml甲醇重結晶，得14.2g精制S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽，收率為41.1%。

（2）制備S-5-溴-1-氨基茚滿

將上步所得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-扁桃酸鹽14.2g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液調節PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷層合并，用水（50ml），飽和鹽水（50ml）各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得S-5-溴-1-氨基茚滿8.1g，收率為38.4%，ee值為99.5%。