[發明專利]5?(2?氰基4?吡啶基)?3?(4?吡啶基)?1,2,4?三唑的制備工藝

有效

• 申請號: 201510542012.1
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105130958B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 張穎;宋柱文;朱玉正;高國銳;王瑞林
• 申請（專利權）人: 濟南康和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟：

(1)化合物Ⅱ異煙酸甲酯在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺的條件下，形成過渡態，再加入碘單質和28％氨水繼續反應，通過一鍋法制備化合物III 2-氰基異煙酸甲酯；

(2)化合物III 2-氰基異煙酸甲酯與水合肼反應得到化合物IV2-氰基異煙酰肼；

(3)化合物IV2-氰基異煙酰肼在甲醇鈉溶液下同4-氰基吡啶縮合，合成托匹司他粗品Ia；

(4)托匹司他粗品Ia與對甲苯磺酸一水合物成鹽形成Ib；

(5)脫鹽精制得化合物I，即托匹司他成品；

其合成路線如下所示：

所述步驟(1)的反應過程為：將化合物Ⅱ加入到0-5℃三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺的混合體系中，0-40℃反應3-6小時，再向體系中加入碘單質和28％氨水，20-25℃條件下反應3-4小時，從反應物中分離收集化合物III；

所述步驟(1)所用化合物的摩爾比為：異煙酸甲酯：三氯氧磷：N,N-二甲基甲酰胺：碘單質：28％氨水＝1:1.0-1.1:4.0-6.0:1.1-2.0:10-15。

2.根據權利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制備工藝，其特征在于，步驟(1)所用化合物的摩爾比為異煙酸甲酯：三氯氧磷：N,N-二甲基甲酰胺：碘單質：28％氨水＝1:1.1:4:2:15。

3.根據權利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制備工藝，其特征在于，步驟(2)的反應過程為：將化合物III加到甲醇、乙醇、四氫呋喃任意一種的溶劑中，再加入水合肼，0-25℃反應1-4小時。

4.根據權利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制備工藝，其特征在于，步驟(2)所用化合物III和水合肼的摩爾為：1:1.5，溶劑為甲醇，在20-25℃下反應1小時。

5.根據權利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制備工藝，其特征在于，步驟(3)的反應過程為：先將4-氰基吡啶溶解在醇類溶劑中，加入甲醇鈉，20-25℃下反應2-4小時，再加入化合物IV，回流反應14-30小時，反應完后冷卻到20-25℃，過濾，得到1a；所述的醇類是指甲醇、乙醇、異丙醇中的一種；甲醇鈉用量為化合物IV投料量的1-2當量。

6.根據權利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制備工藝，其特征在于，步驟4)中將Ia和對甲苯磺酸一水合物按照摩爾比為：1:1.1，加入體積比例為10:1的水和醇的混合溶劑中，加熱到80℃溶清，反應1h后冷卻至20-25℃析晶，過濾得到Ib。

7.根據權利要求6所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制備工藝，其特征在于，步驟4)中所述的醇為甲醇、乙醇、2-丁醇中的一種。

8.根據權利要求1所述的(5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的制備工藝，其特征在于，步驟5)中Ib加入到水和乙醇的混合溶液中，攪拌均勻后20-25℃下加入碳酸氫鈉水溶液，Ib與碳酸氫鈉的摩爾比為：1:1.5，攪拌析晶2小時，過濾，得化合物I。