[發明專利]5?(2?氰基4?吡啶基)?3?(4?吡啶基)?1,2,4?三唑的制備工藝

有效

• 申請號: 201510542012.1
• 申請日: 2015-08-31
• 公開（公告）號: CN105130958B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 張穎;宋柱文;朱玉正;高國銳;王瑞林
• 申請（專利權）人: 濟南康和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑(托匹司他)的制備工藝。

技術背景

托匹司他(Topiroxostat，CAS：577778-58-6)，化學名稱：5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，英文名稱：4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile，其化學結構式如下：

該藥品由日本富士制藥工業株式會社研發，具有選擇性和可逆性地抑制黃嘌呤氧化還原酶，為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，可降低血清尿酸水平；該藥于2004年開始進行臨床試驗，Ⅰ期及Ⅱ期臨床試由日本富士制藥工業株式會社進行，Ⅲ期臨床由日本三和化學工業株式會社與富士制藥工業株式會社共同進行，結果顯示：本品在826例痛風及高尿酸血癥患者的給藥試驗中確定了其有效性及安全性，并于2013年6月以適應癥(痛風、高尿酸血癥)被批準生產銷售。

目前關于托匹司他的制備已報道的幾種合成方法，如下：

專利CN1561340A中公開了異煙酸酸甲酯-N-氧化物經由Reissert Henze反應制成2-氰基異煙酸甲酯，繼而將其制成酰肼，最后使其與4-氰基吡啶縮合的方法制備成托匹司他(實施例12)，具體制備工藝為：

本專利中公開的第二種制備工藝為：由異煙酸N-氧化物獲得酰肼后，經由Reissert Henze反應導入氰基，再與4-氰基吡啶縮合的方法(實施例39)，具體反應路線為：

同時，中國專利CN1826335A也公開了以4-氰基吡啶N-氧化物為起始原料，與異煙酰肼縮合形成三氮唑后，經由Reissert Henze反應導入氰基獲得化合物的方法，具體反應路線為：

上述三種方法共同特點是通過Reissert Henze反應導入氰基，但是該反應中使用的反應物三甲基硅氰是劇毒化合物，并且價格昂貴，操作危險性高，對環境污染較大。

專利CN104151297A公開了由異煙酸甲酯-N-氧化物為起始原料，在銅催化劑(CuX)與金屬氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基異煙酸甲酯，經肼解得到2-氰基異煙肼，最后與4-氰基吡啶縮合得到托匹司他粗品，此方法中采用氰化物：氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅、氰化銅同樣為劇毒反應試劑，操作危險性高，而且對環境污染較大，反應路線如下：

為避免上述三甲基硅氰劇毒化合物和劇毒金屬氰化物的應用，專利CN103724329A報道以異煙酸甲酯為原料，酰胺化后，脫水形成氰基，避免使用劇毒的氰化物，但酰胺化反應工藝繁瑣，對生產設備要求較高，且收率較低，增加了生產成本，具體反應路線為：

綜上所述，現階段托匹司他化合物中氰基的引入方法主要有兩種：其一，以吡啶氮氧化物為反應底物，利用氰化試劑引入氰基，此方法較為簡便但要使用劇毒氰化物，對于生產操作及廢液后處理要求較高，存在較大安全隱患；其二，采用酰胺法上氰基，安全性較高，但此方法操作繁瑣，實驗過程中要用到大量的甲酰胺和濃硫酸，對設備要求高，且后處理過程較為繁瑣；另外產率較低，最終得到目標化合物2-氰基異煙酸甲酯產率只有30％。

發明內容

為解決現有技術存在的上述技術問題，本發明提供了一種新的托匹司他制備方法。該方法避免使用劇毒物質、安全環保、操作簡單、反應時間短、反應條件溫和、產品成本低、純度高，適合工業化生產。

本發明的技術方案包括以下步驟:

(1)化合物Ⅱ異煙酸甲酯在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺的條件下，形成過渡態，再加入碘單質和28％氨水繼續反應，通過一鍋法制備化合物III 2-氰基異煙酸甲酯；

(2)化合物III 2-氰基異煙酸甲酯與水合肼反應得到化合物IV 2-氰基異煙酰肼；

(3)化合物IV 2-氰基異煙酰肼在甲醇鈉溶液下同4-氰基吡啶縮合，合成托匹司他粗品Ia；

(4)托匹司他粗品Ia與對甲苯磺酸一水合物成鹽形成Ib；

(5)脫鹽精制得化合物I，即托匹司他成品。

其合成路線如下所示：