[發(fā)明專利]一種比阿培南粗品的精制方法

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• 申請日: 2015-08-27
• 公開（公告）號: CN105085552A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁西周;葛宗明;王吉喜;黃頲
• 申請（專利權(quán)）人: 南京先聲東元制藥有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06
• 代理公司: 江蘇銀創(chuàng)律師事務(wù)所 32242
• 代理人: 王紀(jì)營

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種比阿培南粗品的精制方法。

背景技術(shù)

比阿培南是一種碳青霉烯類合成抗生素；內(nèi)鹽白色或類白色粉末。溶于水，不溶于一般有機(jī)溶劑。對腎脫氫肽酶比美洛培南更穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑。抗革蘭氏陰性菌，特別是抗綠膿桿菌的活性比亞胺培南強(qiáng)；對需氧性革蘭陽性菌的抗菌活性稍低于亞胺培南；抗厭氧菌的活性與亞胺培南相同。

比阿培南的溶解性決定了其精制的效果，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：其在室溫下在純化水的溶解度較差，1g比阿培南需要35mL至40mL純化水才能溶解，如果升高溶解溫度，比阿培南的溶解度也會相應(yīng)的升高，但是隨著溫度的升高，其降解加快，80℃約15min可以降解40％左右；其在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等脂肪醇及丙酮、丁酮等脂肪酮中幾乎不溶；其在乙酸、丙酸等有機(jī)脂肪酸中的溶解度也很小；其在鹽酸、硫酸、硝酸等無機(jī)酸溶液中的溶解度與純化水中的溶解度相差不大；其在氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿水溶液中的溶解度純化水中的溶解度相差不大。

現(xiàn)行的通過純化水溶解使用反溶劑如乙醇和丙酮析出比阿培南固體的方法使用的溶劑量較大，通常1g比阿培南需要25g以上的純化水才能溶解，同時需要大約40-50g反溶劑才能使比阿培南固體析出結(jié)晶，所以其規(guī)模難以擴(kuò)大，如1000L反應(yīng)結(jié)晶釜只能精制不到10kg比阿培南產(chǎn)品。

目前，缺乏一種性質(zhì)穩(wěn)定，產(chǎn)出率高的比阿培南粗品的精制方法。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種性質(zhì)穩(wěn)定，產(chǎn)出率高的比阿培南粗品的精制方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案的如下：本發(fā)明提供了一種比阿培南粗品的精制方法，包括如下步驟：

(1)室溫下，將比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液中甲酸的質(zhì)量百分含量為30-80％；

(2)將活性炭加入上述溶液中，攪拌脫色15-30min；

(3)濾液經(jīng)0.22μm濾膜過濾后，將濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，滴加800-1000mL的反溶劑，滴加完畢后，攪拌反應(yīng)2h結(jié)晶；

(4)過濾上述溶液中的固體，干燥得到比阿培南化合物精品。

進(jìn)一步地，在步驟(1)中，將100g比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液為400-500mL；

在步驟(2)中，將3.0g活性炭加入上述溶液中，攪拌脫色15-30min；

在步驟(3)中，濾液經(jīng)0.22μm濾膜過濾后，將濾液轉(zhuǎn)移至2000mL反應(yīng)瓶中，滴加800-1000mL的反溶劑，滴加完畢后，攪拌反應(yīng)2h結(jié)晶；、

在步驟(4)過濾上述溶液中的固體，干燥得到423g比阿培南化合物精品。

進(jìn)一步地，在步驟(1)中，甲酸的質(zhì)量百分含量為5-98％，甲酸溶液與阿培南粗品的體積重量比為1-20：1，所述溫度為0-80℃；在步驟(2)中，加入活性炭的用量為比阿培南粗品固體量的1-30％。

更進(jìn)一步地，在步驟(1)中，甲酸的質(zhì)量百分含量為30-98％，甲酸溶液與阿培南粗品的體積重量比為3-13：1，所述溫度為10-60℃；在步驟(2)中，加入活性炭占溶液總質(zhì)量的3-20％。

進(jìn)一步地，在步驟(1)中，所述甲酸的質(zhì)量百分含量為60-80％，所述甲酸溶液與阿培南粗品的體積重量比為5-8：1，所述溫度為20-40℃；在步驟(2)中，加入活性炭占溶液總質(zhì)量的5-15％。

進(jìn)一步地，在步驟(3)中，所述反溶劑為飽和脂肪醇或飽和脂肪酮中的任意一種。

更進(jìn)一步地，在步驟(3)中，所述飽和脂肪醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇或叔丁醇中的任意一種；所述飽和脂肪酮為丙酮或丁酮中的任意一種。

進(jìn)一步地，在步驟(3)中，所述反溶劑為乙醇或丙酮中的任意一種。

有益效果：本發(fā)明的化合物性質(zhì)穩(wěn)定，方法簡單、易于生產(chǎn)且能夠有效制備比阿培南，精制后的化合物得率和純度比較高，降低了溶劑的使用量，制得的產(chǎn)品具有高純度和低溶劑殘留的優(yōu)點(diǎn)，得到較高的比阿培南收率和產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明是新型1β-甲基碳青霉烯類抗生素，具有廣泛的抗菌譜，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的殺菌作用。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例是本發(fā)明的闡釋和舉例，并不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。

本發(fā)明使用的比阿培南粗品為南京先聲東元制藥有限公司自制，其余試劑如無特別說明均為分析純試劑。