[發明專利]一種泮托拉唑鈉化合物一水合物球形晶體及其制備方法

有效

• 申請號: 201510534216.0
• 申請日: 2015-08-27
• 公開（公告）號: CN105111189B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 郝紅勛;陶靈剛;閆佳琦;王永莉;呂軍;尹秋響;侯寶紅;徐昭;姜琛;謝闖
• 申請（專利權）人: 天津大學;海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61K9/48;A61P1/04
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明屬于醫藥分離技術領域，特別涉及一種泮托拉唑鈉化合物一水合物球形晶體及其制備方法。

背景技術

泮托拉唑鈉(Pantoprazole sodium)為白色或類白色結晶性粉末，在水中或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。泮托拉唑鈉的化學名為5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑鈉鹽，分子式為C₁₆H₁₄F₂N₃NaO₄S，分子量為405.36，結構式如式(I)。泮托拉唑鈉作為一種質子泵抑制劑，它適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變，復合性胃潰瘍等急性上消化道出血的治療，主要藥理作用是通過與胃壁細胞的質子泵(即H+/K+-ATP酶)結合，抑制胃酸分泌。

泮托拉唑鈉具有不同晶體結構的結晶形式。WO91/19710公開了泮托拉唑鈉的一水合物。W02004100949A公開了泮托拉唑鈉的絡合物結晶，包括丙酮溶劑合物A1-A4，乙酸甲酯溶劑合物B1-B3，甲基乙基酮溶劑合物C1-C2，二乙基酮溶劑合物D1。US20040186139A1公開了一種制備倍半水合泮托拉唑鈉結晶的改進方法。US20050245578A1公開了一種泮托拉唑鈉單水合物和單溶劑化物如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基異丁基酮的新結晶形式，其制備方法為將泮托拉唑鈉與上述溶劑接觸。綜上所述，作為一種常用的藥物，人們對泮托拉唑鈉進行了廣泛而深入的研究，已經開發了泮托拉唑鈉的一些結晶化合物。但是，專利已經報道的這些泮托拉唑鈉的結晶形式多為片狀的溶劑化物的形式，普遍存在流動性差和熱穩定性不好的問題，這就有可能造成產品質量的波動。目前國內市場使用的泮托拉唑鈉產品主要以泮托拉唑鈉一水合物為主，其同樣存在粒度小，堆密度低，流動性差等問題。

球晶技術(Spherical Crystallization Technique)又稱球形聚結技術(Spherical Agglomeration Technique)，是藥物在結晶的同時借架橋劑的作用結聚，在攪拌剪切力作用下形成球形顆粒的技術。對于球形晶體來說，由于其在物理性質(粒度、堆密度、流動性、可壓縮性等)方面的優勢和特點，可以有效改善產品的性能。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明開發了一種泮托拉唑鈉一水合物的球形結晶技術，并成功制得泮托拉唑鈉球形晶體，有效地改善了原有泮托拉唑鈉一水合物片狀產品的物理性能。比如片狀晶體的主粒度為15μm,堆密度為0.30g/ml,表征粒度分布均勻性的變異系數C.V.約為1.15,而新的球形晶體的主粒度提高至150μm；變異系數C.V.值小于0.32；堆密度大于0.45g/ml，休止角小于40°。

本發明的方法在濕式造粒法制備球晶的基礎上，通過選擇合適的溶劑體系，控制過飽和度，在一定的攪拌速度下，成功制備出泮托拉唑鈉一水合物球形晶體,其熱分析曲線失重量為4.15％，在152.01℃有一個吸熱峰,證明其為一水合物。

本發明所述的泮托拉唑鈉一水合物球形晶體的制備方法如下：

將泮托拉唑鈉固體加入到一定體積的溶劑體系中，在40～50℃下配制成濃度為0.2～0.3g/mL的溶液；將上述溶液在攪拌作用下降溫，當降至10～25℃時恒定溫度，加入一定量的架橋劑，恒溫養晶30～60min；然后在相同攪拌速率下繼續降溫至0～5℃，繼續以相同攪拌速率攪拌30～90min；抽濾形成的晶漿，將濾餅在50～60℃干燥至恒重后得到泮托拉唑鈉一水合物球形晶體。

上述方法中，所述溶劑選自正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇中的一種或幾種的混合溶劑。

上述方法中，所述攪拌速率是150～200rpm。

上述方法中，所述降溫速率是0.2～1℃/min。

上述方法中，所述架橋劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯；架橋劑的加入量為溶劑體系體積的1％～3％。

上述方法中,所述干燥條件為50～60℃、常壓的條件下進行30～48h。

由上述方法所制備的泮托拉唑鈉一水合物球形晶體，其X-射線粉末衍射圖譜(XRD)如圖1所示，其熱分析結果如圖2所示，失重量為4.15％，與泮托拉唑鈉一水合物理論失重量(4.26％)吻合，并且在152.01℃有一個吸熱峰。所制備的泮托拉唑鈉一水合物球形晶體，其產品體積分布圖如圖3所示，其外觀如圖4和圖5所示。