[發明專利]5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶體及其制備方法

在審

• 申請號: 201510520020.6
• 申請日: 2008-07-07
• 公開（公告）號: CN105111149A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發明（設計）人: L.安扎洛恩;F.J.維拉尼;C.A.特爾哈;P.費布什;B.費格利
• 申請（專利權）人: 富里埃克斯制藥公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64;A61K31/4164;A61P1/00;A61P29/00;A61P37/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉力

本申請是申請日為2008年7月7日、申請號為200880024059.7、發明名稱為“5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶體及其制備方法”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶體和制備5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的方法。

背景技術

將活性藥物成分遞送給患者遠不僅僅只是需要確定分子及其用途。必須對活性藥物成分進行配制以用于遞送給患者，并且由管理機構(例如美國食品和藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMEA))(除了對活性藥物成分的活性評估以外還)對該制劑進行評估。FDA針對遞送性質、穩定性、一致性和制備控制等對制劑進行評估。決定具體制劑的性質的重要因素是活性藥物成分的形式。已知活性藥物成分作為無定形形式、晶體形式、多晶型物、水合物和溶劑化物存在。每種活性藥物成分的形式是不同的。一種特定的活性藥物成分可已知作為多晶型物或溶劑化物存在，而另一種活性藥物成分可已知僅以無定形形式存在。這種形式的多樣化很重要，因為每種不同的多晶型物、溶劑化物、水合物或無定形形式可具有諸如穩定性、溶解性和吸濕性之類的不同性質。

某些形式的活性藥物成分可配制成FDA能批準的制劑，而其他形式則缺少所需性質來滿足FDA的高管理標準。即使某種活性藥物成分可以多于一種適用于制劑的形式存在，但不同的活性藥物成分形式可影響制備工藝、架藏穩定性、給藥途徑、生物利用率及其他重要的產品特性。例如，改善或調節穩定性或吸濕性的能力可因減少對濕度控制室的需要或減少將活性藥物成分包裝在耐濕包裝內的需要而降低費用。此外，這些相同的改變可增加產品架藏穩定性，從而改善產品配送可能性以及影響費用。又如，一種形式的活性藥物成分可具有比另一種形式更大的生物利用率。選擇較高生物利用率的形式使得能降低待施用給患者的藥物劑量。

此外，制備活性藥物成分的工藝的改變可導致工序減少、純度更高且費用更低。這種優勢對制藥工業來說很重要。

5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸是阿片受體調節劑(μ受體激動劑和δ受體拮抗劑)，可用于治療過敏性腸綜合征、疼痛或其他阿片受體障礙。5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和制備這種分子的方法在美國專利申請2005/02033143中有所公開。US專利申請2005/02033143的實例9制備了5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的鹽酸鹽。申請人已發現了制備5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子和這種兩性離子的兩種新型晶體的工藝。從申請人看來，這些新型晶體具有改善的性質并且可純化為較高純度。申請人的新工藝導致流程制造條件比美國專利申請2005/02033143所公開的工序有改善且費用更低。

發明內容

本發明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的α型和β型晶體。本發明還提供了用于制備5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的方法。本發明還提供了包含這些新型晶體的的藥物組合物。本發明的組合物和方法可用于治療或預防多種疾病，包括過敏性腸綜合征等。

附圖說明

圖1示出了代表性的α型晶體的粉末X射線衍射法(PXRD)測量。

圖2示出了代表性的α型晶體的熱重分析法(TGA)的測量。