[發(fā)明專利]5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶體及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510520020.6
• 申請(qǐng)日: 2008-07-07
• 公開（公告）號(hào): CN105111149A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L.安扎洛恩;F.J.維拉尼;C.A.特爾哈;P.費(fèi)布什;B.費(fèi)格利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 富里?？怂怪扑幑?/a>
• 主分類號(hào): C07D233/64
• 分類號(hào): C07D233/64;A61K31/4164;A61P1/00;A61P29/00;A61P37/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉力

1.一種制備5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的α型晶體的方法，包括如下步驟：

將強(qiáng)可離子化酸與5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制備5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的鹽；

用無機(jī)堿洗滌所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的鹽，以獲得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子;并且

將所述兩性離子在0-40%之間的相對(duì)濕度下貯存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的α型晶體，

其中所述晶體由具有基本上類似于圖1的底部線條的粉末X射線衍射峰的粉末X射線衍射圖案表征。

2.一種制備5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的β型晶體的方法，包括如下步驟：

將強(qiáng)可離子化酸與5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制備5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的鹽；

用無機(jī)堿洗滌所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的鹽，以獲得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子;并且

將所述兩性離子在大于60%的相對(duì)濕度下貯存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的β型晶體，

其中所述晶體由具有圖1的頂部線條的粉末X射線衍射峰的粉末X射線衍射圖案表征。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，還包括用水洗滌所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的兩性離子的步驟。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述無機(jī)堿是氫氧化鈉。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述可離子化酸是鹽酸，并且其中所述鹽是5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的鹽酸鹽。