[發(fā)明專利]一種特定粒徑的鹽酸芬戈莫德及其固體組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510519837.1
• 申請日: 2015-08-21
• 公開（公告）號: CN105384649A
• 公開（公告）日: 2016-03-09
• 發(fā)明（設計）人: 陶毅;黃芳芳;王小芹;游勁松;許國彬;樊玉平;李璐;胡燕青;鐘億文;李德霞
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C215/28
• 分類號: C07C215/28;C07C213/10;A61K31/137;A61P25/00;A61P37/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種特定粒徑的鹽酸芬戈莫德，其固體組合物，以及制備方法。

背景技術

芬戈莫德(Fingolimod)，化學名為2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇，結(jié)構如下式：

芬戈莫德能夠促使淋巴細胞回遷至淋巴結(jié)(遠離中樞神經(jīng)系統(tǒng))，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的S1P受體；是首個可經(jīng)口服給藥的用于治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的新型免疫抑制劑。芬戈莫德膠囊制劑由諾華公司于2010年在美國上市。

芬戈莫德的口服劑量規(guī)格為0.5mg，在制劑中含量極低，容易導致制劑含量不均勻的問題。一般而言，可以通過控制原料藥的粒徑改善含量均勻度的問題；然而，對于芬戈莫德的固體制劑而言，預測合適的粒徑的原料藥，以便控制制劑含量均勻度而同時又不影響溶出均一性是極其困難的。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述

本發(fā)明第一方面提供了一種具有特定粒徑的鹽酸芬戈莫德及其制備方法，該粒徑的鹽酸芬戈莫德能夠使制得的固體制劑含量均勻，溶出速率快。

本發(fā)明另一方面提供了一種包含有特定粒徑的鹽酸芬戈莫德的固體組合物及其制備方法，固體組合物含量均勻，溶出速率快，質(zhì)量穩(wěn)定；其制備方法簡單易行，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

術語定義

術語“D90”是指一個樣品的累計粒度分布數(shù)達到90％時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的顆粒占90％，例如“例如應不大于62應的粒則表示“不大于62應的的顆粒占90％”。D10指一個樣品的累計粒度分布數(shù)達到10％時所對應的粒徑。D50是指一個樣品的累計粒度分布數(shù)達到50％時所對應的粒徑。

術語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，“任選地其他藥學上可接受的賦形劑”是指其他藥學上可接受的賦形劑可以存在或可以不存在。

術語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。

在本發(fā)明的上文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值。每一個數(shù)字的數(shù)值有可能會出現(xiàn)5％以下的差異或者本領域人員認為的合理的差異，如0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％或5％的差異。

發(fā)明詳述

本發(fā)明人對改善鹽酸芬戈莫德在制劑中的含量均勻度及溶出速率進行了深入研究，在研究中發(fā)現(xiàn)，使用粒徑D90不大于62μm的鹽酸芬戈莫德時，尤其是使用粒徑D90不大于62μm且不小于15μm，粒徑D50不大于14μm且不小于6μm的鹽酸芬戈莫德時，所制備得到的固體組合物的含量均勻且溶出速率快，此特定粒徑范圍的鹽酸芬戈莫德有利于增加藥物的溶出及在體內(nèi)的吸收，有利于制備固體制劑。

因此，本發(fā)明提供一種粒徑D90不大于62μm且不小于15μm，粒徑D50不大于14μm且不小于6μm的鹽酸芬戈莫德。

本發(fā)明還提供了一種制備所述鹽酸芬戈莫德的方法，該方法包括：將鹽酸芬戈莫德在乙醇中溶解，在第一個溫度減壓蒸餾至有固體析出；在第二個溫度加入乙酸乙酯，降溫；在第三個溫度保溫攪拌析晶；然后除去溶劑，所得固體干燥后即得。

所述第一個溫度為50℃-70℃。在一些實施方式中，所述第一個溫度為55℃-65℃。

所述第二個溫度為50℃-70℃。在一些實施方式中，所述第二個溫度為55℃-65℃。

所述第三個溫度為-10℃-10℃。在一些實施方式中，所述第三個溫度為-5℃-5℃。在一些實施方式中，所述第三個溫度為0℃-5℃。

鹽酸芬戈莫德與乙醇的質(zhì)量比為1:3-1:10。

鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1:5-1:40。在一些實施方式中，鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1:8-1:35。在一些實施方式中，鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1:10-1:35。在一些實施方式中，鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1:8-1:30。在一些實施方式中，鹽酸芬戈莫德與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1:10-1:30。

所述析晶的時間為1小時-10小時。在一些實施方式中，所述保溫析晶的時間為3小時-7小時。

所述除去溶劑可采用過濾，離心等常規(guī)固液分離方法。

所述干燥可采用真空干燥，鼓風干燥等能夠除去溶劑的方法。干燥的溫度可控制在10℃-30℃。