[發明專利](1S,3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201510519658.8
• 申請日: 2015-08-24
• 公開（公告）號: CN105111129A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發明（設計）人: 張華;陳民章;徐峰;張靜濤;劉建風;張峰;張知節;鄧少勝;許紅梅;阮洪亮
• 申請（專利權）人: 上海合全藥業股份有限公司;常州合全藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及氮雜雙環甲酸草酸鹽的制備方法，特別涉及(1S,3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的制備方法。

背景技術

S構型氮雜環作為立體化學中常見的化合物以及多種藥物的重要中間體廣泛被人關注。在早期工業合成中，人們常常得到消旋體，然后再用手性拆分去提純，從而得到單一的對映體，這樣有一半沒有生理活性的異構體成為廢物，浪費原料、增加成本。近幾年來運用手性不對稱合成法，篩選各種有機配體，使反應具有立體選擇性，既提高收率又實現配體的可回收套用已成為的研究熱點。但關于S構型氮雜雙環甲酸的不對稱合成的報道極少，而且拆分效果不盡人意?，F有技術盡管也試圖采用了立體化學選擇性合成，探索各種配體，探索各種拆分體，但收效甚微。較好的手性合成結果也只是S:R=60:40，經手性拆分收率只有約40%，不易工業化生產。所以目前非常欠缺一種收率高、手性純度高、易于放大的合成和拆分工藝。

本發明跟現有技術相比，可以大大提高手性合成的立體選擇性，原子利用率提高，三廢減少，更環保，合成配體可循環套用，手性拆分配體拆分得到的手性純度高，易于放大生產。

現有技術中制備S構型的氮雜雙環甲酸酯鹽的方法主要有以下5條路線：

路線1：CN1451014公開了以(1S,3aR,6aS)-1-乙基-2-(苯基甲基)酯為原料，經過硼氫化鈉還原，羥基保護，還原，脫Cbz保護制備(1S,3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯-1-羧酸乙酯（鹽酸鹽）。具體合成路線如下所示：

該路線主原料價格昂貴，且多個步驟需要用硅膠柱層析分離和純化產物，大大降低產物的收率，也增加了操作的難度和生產成本，不適合工業化大生產。

路線2：CN101291909公開了以(3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯（鹽酸鹽）為原料，通過氨基上保護，插羰，拆分，游離并上酯基保護基，氨基脫保護制備(1S,3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯（鹽酸鹽）。具體合成路線如下所示：

該路線避免了羧基手性碳的外消旋化，需要引入氣體反應，反應在-78℃的低溫操作。主要是拆分提純后，另外一個構型的化合物完全損失，導致總收率不是很高，鹽酸鹽產物，極易吸潮不利于長期保存，需要進一步的優化以降低生產成本，減少三廢。

路線3：CN103450066A公開了以3-氮雜雙環【3.3.0】辛烷為原料，通過氧化，氰基加成，氰基水解，氨基上保護基，拆分，羧基酯化得到(1S,3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（鹽酸鹽）。具體合成路線如下所示

該路線以3-氮雜雙環【3.3.0】辛烷為原料，通過次氯酸鹽和季銨鹽，將仲胺氧化為烯胺，然后和金屬氰化物在無機酸的條件下加成上氰基。氰基水解成羧酸，氨基上保護，拆分，游離得到(1S,3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（鹽酸鹽）。但是其中金屬氰化物在無機酸的條件下加成上氰基這一步風險非常大，會有大量劇毒的氰化氫氣體產生，對安全造成非常不利的影響，不適合工業化大生產。

路線4：WO2010008828公開了使用單胺氧化酶生物催化合成(1S,3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（鹽酸鹽）的方法，然而，生物酶首先要通過發酵制備，而市售的酶產品價格過高，導致工業化生產成本過高。

路線5：WO20140094616A1公開了以環戊烯甲醛為原料，通過和硝基甲烷的加成，醛基上保護基，硝基的還原，氨基上保護，醛基脫保護，關環，氰基取代，氰基水解，羧酸上酯基得到(1S,3aR,6aS)-八氫環戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（鹽酸鹽）。具體合成路線如下所示：

該路線用一個新的角度合成所需產物，且原料價格便宜易得，但是路線中使用到了硝基甲烷（易燃易爆），氰化鈉（劇毒品），路線也非常長，總收率不是很高，不太適合工業化放大生產。

發明內容

本發明目的是提供一種S構型氮雜雙環甲酸叔丁酯草酸鹽的制備及拆分方法，主要解決現有合成方法少，手性純度低，收率低等技術問題。